RESUMO
ABSTRACT Hypertension and Diabetes mellitus are the two main causes of chronic kidney disease that culminate in the final stage of kidney disease. Since these two risk factors are common and can overlap, new approaches to prevent or treat them are needed. Macitentan (MAC) is a new non-selective antagonist of the endothelin-1 (ET-1) receptor. This study aimed to evaluate the effect of chronic blockade of ET-1 receptor with MAC on the alteration of renal function observed in hypertensive and hyperglycemic animals. Genetically hypertensive rats were divided into control hypertensive (HT-CTL) group, hypertensive and hyperglycemic (HT+DIAB) group, and hypertensive and hyperglycemic group that received 25 mg/kg macitentan (HT-DIAB+MAC25) via gavage for 60 days. Kidney function and parameters associated with oxidative and nitrosative stress were evaluated. Immunohistochemistry for neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), ET-1, and catalase in the renal cortex was performed. The HT+DIAB group showed a decrease in kidney function and an increase in NGAL expression in the renal cortex, as well as an increase in oxidative stress. MAC treatment was associated with attenuated ET-1 and NGAL production and increases in antioxidant defense (catalase expression) and nitric oxide production. In addition, MAC prevented an increase in oxidant injury (as measured by urinary hydroperoxide and lipid peroxidation), thus improving renal function. Our results suggest that the antioxidant effect of the ET-1 receptor antagonist MAC is involved in the improvement of kidney function observed in hypertensive and hyperglycemic rats.
RESUMO Hipertensão e Diabetes Mellitus figuram como as duas principais causas de doença renal crônica que culmina em doença renal terminal. Uma vez que os dois fatores de risco são comuns e podem se sobrepor, novas abordagens preventivas e terapêuticas se fazem necessárias. O macitentan (MAC) é um novo antagonista não-seletivo dos receptores da endotelina-1 (ET-1). O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do bloqueio crônico dos receptores da ET-1 com MAC sobre a alteração da função renal em animais hipertensos e hiperglicêmicos. Ratos geneticamente hipertensos foram divididos em grupos com animais hipertensos de controle (HT-CTL), hipertensos e hiperglicêmicos (HT+DIAB) e hipertensos e hiperglicêmicos tratados com 25 mg/kg de macitentan (HT-DIAB+MAC25) via gavagem por 60 dias. Foram avaliados função renal e parâmetros associados ao estresse oxidativo e nitrosativo. Exames de imunoistoquímica foram realizados para lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL), ET-1 e catalase no córtex renal. O grupo HT+DIAB exibiu diminuição da função renal e aumento na expressão de NGAL no córtex renal, bem como estresse oxidativo aumentado. O tratamento com MAC foi associado a atenuação da produção de ET-1 e NGAL e maior ativação das defesas antioxidantes (expressão de catalase) e elevação da produção de óxido nítrico. Além disso, o MAC evitou exacerbação da lesão oxidante (medida por hidroperóxidos urinários e peroxidação lipídica), melhorando assim a função renal. Nossos resultados sugerem que o efeito antioxidante do antagonista dos receptores da ET-1 MAC esteja imbricado no aprimoramento da função renal observada em ratos hipertensos e hiperglicêmicos.
Assuntos
Humanos , Animais , Masculino , Hiperglicemia/complicações , Rim/efeitos dos fármacos , Antioxidantes/farmacologia , Ratos/genética , Fatores de Risco , Endotelina-1/metabolismo , Administração Intravenosa , Antagonistas dos Receptores de Endotelina/administração & dosagem , Antagonistas dos Receptores de Endotelina/uso terapêutico , Hiperglicemia/induzido quimicamente , Hipertensão/complicações , Hipertensão/fisiopatologia , Rim/fisiopatologia , Rim/lesões , Antibióticos Antineoplásicos/administração & dosagemRESUMO
Several studies show that portions of intramyocardial coronary arteries are spared of arteriosclerosis, involving morphological, embryological, biochemical and pathophysiological aspects. Endothelial function is significantly affected in the segment of transition, as estimated by the vasoactive response to Ach. These findings suggest that myocardial bridge can provide protection against arteriosclerosis by counteracting the negative effects of endothelial dysfunction. The intramyocardial portion's protection phenomenon deserves further scientific research on all research fronts. Improved morphological, biomechanical and especially physiological and embryological knowledge may be the key to a future window of opportunity for chronic arterial disease therapy and prevention. In addition, this review discusses possible therapeutic approaches for symptomatic coronary ischemia caused by myocardial bridges.
Diversos estudos demonstram que as porções intramiocárdicas das artérias coronárias são poupadas da arteriosclerose, envolvendo aspectos morfológicos, embriológicos, biomecânicos e aspectos fisiopatológicos. A função endotelial é significativamente afetada no segmento de transição, tal como estimado pela resposta vasoativa para acetilcolina (Ach). Esses achados sugerem que ponte miocárdica pode fornecer proteção contra a arteriosclerose, por contrariar os efeitos negativos da disfunção endotelial. O fenômeno dessa proteção da porção intramiocárdica merece maior investigação científica em todas as frentes de pesquisa. Maiores conhecimentos sobre os aspectos morfológicos, biomecânicos e, principalmente, fisiológicos e embriológicos podem ser a chave para uma futura janela de oportunidades de terapia e prevenção da doença arterial crônica. Nessa revisão, discutem-se, também, possíveis abordagens terapêuticas para fenômenos coronarianos isquêmicos causados por pontes miocárdicas.