Nutritional genomics, inflammation and obesity

ABSTRACT The Human Genome Project has significantly broadened our understanding of the molecular aspects regulating the homeostasis and the pathophysiology of different clinical conditions. Consequently, the field of nutrition has been strongly influenced by such improvements in knowledge - especially for determining how nutrients act at the molecular level in different conditions, such as obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, and cancer. In this manner, characterizing how the genome influences the diet and vice-versa provides insights about the molecular mechanisms involved in chronic inflammation-related diseases. Therefore, the present review aims to discuss the potential application of Nutritional Genomics to modulate obesity-related inflammatory responses. Arch Endocrinol Metab. 2020;64(3):205-22

A Brazilian regional basic diet-induced chronic malnutrition drives liver inflammation with higher ApoA-I activity in C57BL6J mice

Malnutrition is still considered endemic in many developing countries. Malnutrition-enteric infections may cause lasting deleterious effects on lipid metabolism, especially in children living in poor settings. The regional basic diet (RBD), produced to mimic the Brazilian northeastern dietary characteristics (rich in carbohydrate and low in protein) has been used in experimental malnutrition models, but few studies have explored the effect of chronic RBD on liver function, a central organ involved in cholesterol metabolism. This study aimed to investigate whether RBD leads to liver inflammatory changes and altered reverse cholesterol metabolism in C57BL6/J mice compared to the control group, receiving a standard chow diet. To evaluate liver inflammation, ionized calcium-binding adapter protein-1 (IBA-1) positive cell counting, interleukin (IL)-1β immunohistochemistry, and tumor necrosis factor (TNF)-α and IL-10 transcription levels were analyzed. In addition, we assessed reverse cholesterol transport by measuring liver apolipoprotein (Apo)E, ApoA-I, and lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) by RT-PCR. Furthermore, serum alanine aminotransferase (ALT) was measured to assess liver function. RBD markedly impaired body weight gain compared with the control group (P<0.05). Higher hepatic TNF-α (P<0.0001) and IL-10 (P=0.001) mRNA levels were found in RBD-challenged mice, although without detectable non-alcoholic fatty liver disease. Marked IBA-1 immunolabeling and increased number of positive-IBA-1 cells were found in the undernourished group. No statistical difference in serum ALT was found. There was also a significant increase in ApoA mRNA expression in the undernourished group, but not ApoE and LCAT, compared with the control. Altogether our findings suggested that chronic RBD-induced malnutrition leads to liver inflammation with increased ApoA-I activity.

Biochemical and Molecular Mechanisms of Glucose Uptake Stimulated by Physical Exercise in Insulin Resistance State: Role of Inflammation / Mecanismos Bioquímicos e Moleculares da Captação da Glicose Estimulada pelo Exercício Físico no Estado de Resistência à Insulina: Papel da Inflamação

Abstract Obesity associated with systemic inflammation induces insulin resistance (IR), with consequent chronic hyperglycemia. A series of reactions are involved in this process, including increased release of proinflammatory cytokines, and activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK), nuclear factor-kappa B (NF-κB) and toll-like receptor 4 (TLR4) receptors. Among the therapeutic tools available nowadays, physical exercise (PE) has a known hypoglycemic effect explained by complex molecular mechanisms, including an increase in insulin receptor phosphorylation, in AMP-activated protein kinase (AMPK) activity, in the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase (CaMKK) pathway, with subsequent activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α), Rac1, TBC1 domain family member 1 and 4 (TBC1D1 and TBC1D4), in addition to a variety of signaling molecules, such as GTPases, Rab and soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attached protein receptor (SNARE) proteins. These pathways promote greater translocation of GLUT4 and consequent glucose uptake by the skeletal muscle. Phosphoinositide-dependent kinase (PDK), atypical protein kinase C (aPKC) and some of its isoforms, such as PKC-iota/lambda also seem to play a fundamental role in the transport of glucose. In this sense, the association between autophagy and exercise has also demonstrated a relevant role in the uptake of muscle glucose. Insulin, in turn, uses a phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-dependent mechanism, while exercise signal may be triggered by the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum. The objective of this review is to describe the main molecular mechanisms of IR and the relationship between PE and glucose uptake.

Resumo A obesidade associada à inflamação sistêmica induz resistência à insulina (RI), com consequente hiperglicemia crônica. Este processo envolve o aumento na liberação de citocinas pró-inflamatórias, ativação da enzima c-Jun N-terminal cinase (JNK), do fator nuclear kappa-B (NF-κB) e dos receptores do tipo Toll 4 (TLR4). Dentre as ferramentas terapêuticas disponíveis, o exercício físico (EF) tem efeito hipoglicemiante conhecido, explicado por mecanismos moleculares complexos. Dentre eles, ocorre aumento na fosforilação do receptor da insulina, na atividade da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), na via da proteína cinase cinase dependente de Ca+2/calmodulina (CaMKK), com posterior ativação do coativador-1α do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1α), proteínas Rac1, TBC1 membro das famílias de domínio 1 e 4 (TBC1D1 e TBC1D4), além de uma variedade de moléculas de sinalização, como as proteínas GTPases, Rab e proteína solúvel de fusão sensível a N-etil-maleimida (SNARE); estas vias promovem maior translocação de transportador de glicose do tipo 4 (GLUT4) e consequente captação de glicose pelo músculo esquelético. A cinase fosfatidilinositol-dependente (PDK), proteína quinase C atípica (aPKC) e algumas das suas isoformas, como a PKC-iota/lambda também parecem desempenhar papel fundamental no transporte de glicose. Nesse sentido, a associação entre autofagia e EF também tem demonstrado papel relevante na captação de glicose muscular. A insulina, por sua vez, utiliza um mecanismo dependente da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), enquanto que o sinal do EF pode ter início mediante liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático e concomitante ativação da AMPK. O objetivo desta revisão é descrever os principais mecanismos moleculares da RI e da relação entre o EF e a captação de glicose.

Functional iron deficiency in patients on hemodialysis: prevalence, nutritional assessment, and biomarkers of oxidative stress and inflammation / Deficiência funcional de ferro em pacientes em hemodiálise: prevalência, avaliação nutricional e de biomarcadores de estresse oxidativo e de inflamação

Abstract Introduction: Anemic patients with chronic kidney disease (CKD) can be divided into anemic patients without or with functional iron deficiency (FID). The increase in the number of cases of hemosiderosis in patients on hemodialysis (HD) attributed to excessive intravenous iron replacement has called for the investigation of the factors involved in the genesis of FID. Objectives: This study aimed to describe the prevalence of FID in patients with CKD on HD, characterize the included individuals in terms of clinical and workup parameters, and assess their nutritional, oxidative stress, and inflammation statuses. This cross-sectional study assembled a convenience sample of 183 patients with CKD on HD treated in Southern Brazil. Patients meeting the inclusion and exclusion criteria were divided into two groups, one with anemic subjects with FID and one with anemic patients without FID. Participants answered a questionnaire probing into socio-epidemiological factors, underwent anthropometric measurements, and were tested for markers of anemia, oxidative stress, inflammation, and nutrition. Statistical analysis: The date sets were treated on software package GraphPad InStat version 3.1. Variables were tested with the Kolmogorov-Smirnov, chi-square, Student's t, and Mann-Whitney tests. Statistical significance was attributed to differences with a p < 0.05. Results: Markers of inflammation were not statistically different between the two groups. Markers of anemia and nutrition were significantly lower in patients with FID. Patients with FID were prescribed higher doses of parenteral iron (p < 0,05). Discussion: FID was associated with lower nutritional marker levels, but not to increased levels of markers of inflammation or oxidative stress, as reported in the literature. Additional studies on the subject are needed.

Resumo Introdução: A anemia na DRC pode ser dividida em anemia sem deficiência funcional de ferro e com deficiência funcional de ferro (ADFF). Diante do aumento dos casos de hemossiderose em pacientes em hemodiálise, atribuídos à reposição excessiva de ferro endovenoso, maiores conhecimentos sobre os fatores envolvidos na gênese da ADFF são importantes. Objetivos: documentar a prevalência de ADFF em renais crônicos em hemodiálise. Caracterizar clínica e laboratorialmente os portadores de ADFF em HD e avaliar o estado nutricional, estresse oxidativo e inflamatório. Estudo transversal, amostra de conveniência, envolvendo 183 renais crônicos em hemodiálise no sul do Brasil. Após aplicação dos critérios de exclusão, os pacientes foram separados em dois grupos: portadores de anemia com e sem deficiência funcional de ferro. Foram submetidos a questionário socioepidemiológico, à análise antropométrica e análise laboratorial dos marcadores de anemia, estresse oxidativo, inflamatórios e nutricionais. Análise estatística: programa GraphPad InStat versão 3.1. Foram aplicados os testes: Kolmogorov-Smirnov, qui-quadrado, t de Student e Mann-Whitney. Nível de significância adotado de 5%. Resultados: não houve diferença significativa nos marcadores inflamatórios entre os dois grupos. Houve diferença significativa nos marcadores de anemia e nutrição, significativamente menores nos pacientes com ADFF. Pacientes com ADFF receberam doses mais elevadas de ferro parenteral (p < 0,05). Discussão: ADFF esteve associada a menores valores de marcadores nutricionais, mas não esteve associada a marcadores inflamatórios ou de estresse oxidativo aumentados, como relatado na literatura. Estudos adicionais sobre o tema são necessários.

Are PTH levels related to oxidative stress and inflammation in chronic kidney disease patients on hemodialysis? / Os níveis de PTH estão relacionados com estresse oxidativo e inflamação em pacientes renais crônicos em hemodiálise?

Abstract Introduction: Patients at end stage renal disease have higher levels of inflammation and oxidative stress than the general population. Many factors contribute to these issues, and the parathyroid hormone (PTH) is also implicated. Objective: The study was conducted in order to assess the relationship between PTH levels and inflammation and oxidative stress in hemodialysis patients. Methods: Cross-sectional study with patients of two hemodialysis facilities in Londrina, Brazil. Patients with other conditions known to generate oxidative stress and inflammation were excluded. Blood levels of PTH and biochemical parameters of inflammation (interleukins 1 and 6, tumor necrosis factor-alpha) and oxidative stress (total plasma antioxidant capacity, malonic dialdehyde, lipid hydroperoxidation, advanced oxidation protein products, quantification of nitric oxide metabolites, and 8-isoprostane) were measured before a dialysis session. Then, we made correlation analyses between PTH levels - either as the continuous variable or categorized into tertiles-, and inflammatory and oxidative stress biomarkers. Results: PTH did not show any correlation with the tested inflammation and oxidative stress parameters, nor as continuous variable neither as categorical variable. Conclusion: In this descriptive study, the results suggest that the inflammation and oxidative stress of hemodialysis patients probably arise from mechanisms other than secondary hyperparathyroidism.

Resumo Introdução: Pacientes com doença renal em estágio terminal têm níveis de inflamação e estresse oxidativo maiores do que a população geral. Muitos fatores contribuem para isso, e o hormônio paratireoidiano (PTH) é um deles. Objetivo: Estudo foi realizado para avaliar a relação entre os níveis de PTH e níveis de inflamação e estresse oxidativo em pacientes em hemodiálise. Métodos: estudo transversal com pacientes de duas unidades de hemodiálise de Londrina, Brasil. Pacientes com condições causadoras de inflamação e estresse oxidativo foram exclusos. Níveis plasmáticos de PTH e parâmetros bioquímicos de inflamação (interleucina 1 e 6, fator de necrose tumoral alfa) e estresse oxidativo (capacidade antioxidante plasmática total, dialdeído malônico, hidroperoxidação lipídica, produtos avançados da degradação proteica, quantificação de metabólitos de óxido nítrico e 8-isoprostano) foram dosados antes da sessão de hemodiálise. Realizou-se análise de correlação entre os níveis de PTH - tanto como variável continua como variável categórica em tercis - e os parâmetros de inflamação e estresse oxidativo. Resultados: Não houve correlação do PTH com nenhum dos parâmetros testados, nem como variável contínua, nem como categórica. Conclusão: Neste estudo descritivo, os resultados sugerem que a inflamação e o estresse oxidativo em pacientes em hemodiálise provavelmente tem origem em mecanismos que não incluem o hiperparatireoidismo secundário.

Sedentary Lifestyle and High-Carbohydrate Intake are Associated with Low-Grade Chronic Inflammation in Post-Menopause: A Cross-sectional Study / Sedentarismo e alto consumo de carboidratos associados à inflamação crônica de baixo grau na pós-menopausa: um estudo transversal

Abstract Introduction Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in post menopausal women, and inflammation is involved in the atherosclerosis process. Purpose to assess whether dietary pattern, metabolic profile, body composition and physical activity are associated with low-grade chronic inflammation according to highsensitivity C-reactive protein (hs-CRP) levels in postmenopausal women. Methods ninety-five postmenopausal participants, with no evidence of clinical disease, underwent anthropometric, metabolic and hormonal assessments. Usual dietary intake was assessed with a validated food frequency questionnaire, habitual physical activity was measured with a digital pedometer, and body composition was estimated by bioelectrical impedance analysis. Patients with hs-CRP ≥ 10 mg/L or using hormone therapy in the last three months before the study were excluded from the analysis. Participants were stratified according to hs-CRP lower or ≥3 mg/L. Sedentary lifestyle was defined as walking fewer than 6 thousand steps a day. Two-tailed Student's t-test, Wilcoxon-Mann-Whitney U or Chi-square (x 2) test were used to compare differences between groups. A logistic regression model was used to estimate the odds ratio of variables for high hs-CRP. Results participants with hs-CRP ≥ 3 mg/L had higher body mass index (BMI), body fat percentage, waist circumference (WC), triglycerides, glucose, and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) (p = 0.01 for all variables) than women with hs-CRP <3 mg/L. Also, women with hs-CRP ≥3 mg/L had a higher glycemic load diet and lower protein intake. Prevalence of sedentary lifestyle (p < 0.01) and metabolic syndrome (p < 0.01) was higher in women with hs-CRP ≥3 mg/L. After adjustment for age and time since menopause, the odds ratio for hs- CRP ≥3 mg/L was higher for sedentary lifestyle (4.7, 95% confidence interval [95%CI] 1.4-15.5) and carbohydrate intake (2.9, 95%CI 1.1-7.7). Conclusions sedentary lifestyle and high-carbohydrate intake were associated with low-grade chronic inflammation and cardiovascular risk in postmenopause.

Resumo Introdução A doença cardiovascular é a principal causa de morte em mulheres na pós-menpausa e inflamação está envolvida com o processo de aterosclerose. Objetivo avaliar se o padrão alimentar, o perfilmetabólico, a composição corporal e a atividade física estão associados à inflamação crônica de baixo grau, de acordo com os níveis de proteína C-reativa (PCR-us), em mulheres na pós-menopausa. Métodos noventa e cinco participantes pós-menopáusicas foram submetidas a avaliações antropométrica, metabólica e hormonal. A ingestão alimentar foi avaliada por meio de questionário de frequência alimentar, a atividade física habitual, com pedômetro digital, e a composição corporal, por bioimpedância elétrica. Pacientes com PCR-us ≥10 mg/L ou em uso de terapia hormonal nos últimos três meses antes do estudo foram excluídas. As participantes foram estratificadas de acordo PCR-us inferior ou ≥3 mg/L. Pacientes com menos de 6 mil passos/dia foram consideradas sedentárias. Para análise estatística foram utilizados teste t de Student, Wilcoxon-Mann- Whitney U ou Qui-quadrado (x 2), além de modelo de regressão logística para estimar a razão de chances para PCR-us elevada. Resultados participantes com PCR-us ≥3 mg/L apresentaram maior índice de massa corporal (IMC), percentual de gordura corporal, circunferência da cintura, triglicerídeos, glicose e índice de insulino-resistência (HOMA-IR) (p = 0,01) comparadas às mulheres com PCR-us <3 mg/L. O grupo PCR-us ≥3 mg/L apresentou uma dieta com maior carga glicêmica e menor ingestão de proteínas. A prevalência de sedentarismo e síndrome metabólica foi maior em mulheres com PCR-us ≥3 mg/L (p < 0,01). Após ajuste para idade e tempo de menopausa, a razão de chances para PCR-us ≥3mg/L foi maior nas sedentárias (4,7, intervalo de confiança de 95% [95%CI] 1,4-15,5) e com maior ingestão de carboidratos (2,9, 95%CI 1.1-7,7). Conclusões Sedentarismo e alta ingestão de carboidratos foram associados com inflamação crônica de baixo grau e risco cardiovascular em mulheres na pósmenopausa.

Anemia de las enfermedades crónicas asociada a obesidad: papel de la hepcidina como mediador central / Hepcidin as a central mediator of anemia of chronic diseases associated with obesity

Recent evidence suggests that obesity-related inflammation may play a central role in hepcidin regulation. Hepcidin is a key regulator ofiron homeostasis and has now been suggested as a central mediator ofiron metabolism disorders involved in the pathogenesis of anemia of chronic disease. In this review, we focus on subclinical inflammation in obesity and its effect on hepcidin levels, as the most plausible explanation for the relationship between anemia of chronic disease and obesity.

Transplante de células mesenquimais de tecido adiposo na cardiopatia chagásica crônica experimental / Transplantation of adipose tissue mesenchymal stem cells in experimental chronic chagasic cardiopathy

FUNDAMENTO: A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma das mais importantes causas de insuficiência cardíaca na América Latina. A terapia celular vem sendo investigada como uma possível opção terapêutica para pacientes com doenças cardiovasculares. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da terapia com células-tronco mesenquimais em um modelo experimental de cardiomiopatia chagásica crônica. MÉTODOS: Camundongos C57BL/6 foram infectados com 1000 tripomastigotas da cepa Colombiana de T. cruzi e, após seis meses de infecção, foram tratados com células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo humano (CTTAs) ou com meio DMEM (controle). O grupo tratado recebeu duas injeções intraperitoneais de CTTAs (1x106 células / dose), com um mês de intervalo entre as duas doses. Antes e após 1 e 2 meses de tratamento, os animais chagásicos e controles normais foram submetidos à eletrocardiograma e teste ergoespirométrico. Todos os animais foram sacrificados sob anestesia após 2 meses de tratamento, para análise histopatológica do coração. RESULTADOS: Não foi observada melhora de arritmias e da função cardiovascular no grupo tratado com CTTAs, porém secções de corações de camundongos deste grupo apresentaram uma redução significativa do número de células inflamatórias (p < 0,0001) e da área de fibrose (p < 0,01) em comparação com animais chagásicos tratados com DMEM. CONCLUSÃO: Deste modo, conclui-se que a administração de CTTAs por via intraperitoneal é capaz de reduzir inflamação e fibrose no coração de camundongos cronicamente infectados por T. cruzi, porém não teve efeitos na função cardíaca dois meses após o transplante.

BACKGROUND: Chagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is a major cause of heart failure in Latin America. Tissue therapy has been investigated as a possible therapeutic option for patients with cardiovascular disease. OBJECTIVE: This study evaluated the effects of therapy with mesenchymal stem cells in an experimental model of chronic Chagasic cardiomyopathy. METHODS: C57BL/6 mice were infected with 1000 trypomastigotes from the Colombian strain of T. cruzi and, after six months of infection, were treated with mesenchymal human stem cells from adipose tissue (STAT) or with Dulbecco/Vogt modified Eagle's minimal essential medium - DMEM (control). The treated group received two intraperitoneal injections of STAT (1x10(6) cells/dose), with a month interval between the two doses. Before and after the first and second months of treatment, the chagasic and normal control animals underwent cardiopulmonary exercise testing and electrocardiography. All animals were sacrificed under anesthesia after two months of treatment for histopathological analysis of the heart. RESULTS: No improvement was observed in arrhythmias and cardiovascular function in the group of animals treated with STAT; however, sections of mice hearts in this group revealed a significant reduction in the number of inflammatory cells (p<0.0001) and areas of fibrosis (p<0.01) in comparison with chagasic animals treated with DMEM. CONCLUSION: Thus, it is concluded that administration of intraperitoneal STAT can reduce inflammation and fibrosis in the heart of mice chronically infected with T. cruzi; however, there were no effects on the cardiac function two months after transplantation.

Leptin: molecular mechanisms, systemic pro-inflammatory effects, and clinical implications / Leptina: mecanismos moleculares, efeitos pró-inflamatórios sistêmicos e implicações clínicas

Leptin, the adipokine produced mainly by the white adipose tissue, plays important roles not only in the regulation of food intake, but also in controlling immunity and inflammation. It has been widely demonstrated that the absence of leptin leads to immune defects in animal and human models, ultimately increasing mortality. Leptin also regulates inflammation by means of actions on its receptor, that is widely spread across different immune cell populations. The molecular mechanisms by which leptin determines its biological actions have also been recently elucidated, and three intracellular pathways have been implicated in leptin actions: JAK-STAT, PI3K, and ERK 1/2. These pathways are closely regulated by intracellular proteins that decrease leptin biological activity. In this review, we discuss the molecular mechanisms by which leptin regulates immunity and inflammation, and associate those mechanisms with chronic inflammatory disorders. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):597-607.

A leptina, uma adipocina produzida principalmente pelo tecido adiposo branco, tem um papel importante não somente na regulação da ingestão alimentar, mas também no controle da imunidade e da inflamação. Já foi amplamente demonstrado que a ausência de leptina causa deficiências imunológicas em modelos animais e em humanos, levando ao aumento da mortalidade. A leptina também regula a inflamação por meio da ação em seu receptor, amplamente distribuído em diversos tipos de células do sistema imunológico. Os mecanismos moleculares pelos quais a leptina determina suas ações biológicas foram recentemente elucidados, e três cascatas intracelulares são ativadas pela leptina: JAK-STAT, PI3K e ERK 1/2. Essas cascatas são reguladas por proteínas intracelulares, reduzindo as ações da leptina. Nesta revisão, são discutidos os mecanismos moleculares pelos quais a leptina regula a imunidade e a inflamação, associando-os a enfermidades inflamatórias crônicas. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):597-607.

Trimetazidina e resposta inflamatória em cirurgia de revascularização do miocárdio / Trimetazidine and inflammatory response in coronary artery bypass grafting

FUNDAMENTO: A resposta inflamatória orgânica constitui um mecanismo fisiopatológico presente em todas as cirurgias de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea (CRVM-CEC), e a liberação de mediadores inflamatórios constitui um de seus mecanismos de defesa. OBJETIVO: Avaliar, em estudo prospectivo duplo-cego randomizado e controlado com placebo, os efeitos da trimetazidina (Tmz) sobre a resposta inflamatória, por meio da variação nas interleucinas 6 e 8; TNF-α; complementos C3 e C5, e na proteína C reativa ultrassensível (PCR-us), em dois momentos, pré e pós-operatório. MÉTODOS: Foram estudados 30 pacientes submetidos a CRVM-CEC utilizando cardioplegia hipotérmica intermitente, e com no máximo disfunção ventricular leve, divididos em dois grupos (placebo e Tmz), estratificados por ecocardiografia e recebendo medicação/placebo na dose de 60mg/dia. As amostras foram dosadas no pré-operatório sem medicação, no dia da cirurgia com 12 a 15 dias de medicação/placebo e, seguidamente, 5 min após o desclampeamento aórtico, 12 e 24h, para interleucinas e complementos, e 48h para PCR. RESULTADOS: Não ocorreram diferenças significativas entre os níveis de interleucina 8, Tnf-α, complementos C3 e C5, e PCR-us. No entanto, no grupo tratado, os níveis de interleucina 6 foram significativamente inferiores aos do grupo controle, em todos os momentos analisados. CONCLUSÃO: A trimetazidina mostrou-se eficaz apenas na redução da interleucina 6 nos pacientes submetidos à CRVM.

BACKGROUND: Organic inflammatory response is a pathophysiological mechanism present at every coronary artery bypass grafting with extracorporeal circulation (CABG-ECC), the release of inflammatory mediators being one of its defense mechanisms. OBJECTIVE: To assess, in a prospective double-blind randomized and placebo-controlled study, the effects of trimetazidine (Tmz) on the inflammatory response, by using the variation in interleukins 6 and 8, TNF-α, complements C3 and C5, and highly sensitive C-reactive protein (HS-CRP) levels in the pre- and post-operative periods. METHODS: This study assessed 30 patients undergoing CABG-ECC with intermittent hypothermic cardioplegia, and having, at most, mild ventricular dysfunction. The patients were divided into two groups (placebo and Tmz), stratified by echocardiography, and received drug/placebo at the dose of 60 mg/day. Measurements were taken as follows: in the pre-operative period with no drug; on the day of surgery, corresponding to 12 to 15 days on drug/placebo; five minutes after aortic unclamping; 12 and 24 hours after surgery, for interleukins and complements; and 48 hours after surgery, for HS-CRP. RESULTS: No significant difference between the levels of interleukin 8, TNF-α, C3 and C5, and HS-CRP was observed. However, the interleukin 6 levels were significantly lower in the group treated as compared with those in the control group at all time points assessed. CONCLUSION: Trimetazidine proved to be effective only for reducing interleukin 6 in patients undergoing CABG.

Osteoporosis and inflammation / Osteoporose e inflamação

Several inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, celiac disease, cystic fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease have been associated to bone resorption. The link between osteoclast, macrophage colony stimulating factor and pro-inflammatory cytokines, especially tumor necrosis factor-α and interleukin-1 explain the association between inflammation and osteoporosis. These diseases are related to osteoporosis and high fracture risk independent of other risk factors common to inflammatory diseases such as reduced physical activity, poor nutritional status, hypovitaminosis D, decrease in calcium intake and glucocorticoid treatment. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein should always be performed, but the indication about when to perform the densitometry test should be analyzed for each disease. Bisphosphonates are nowadays the best choice of therapy but new medications such as denosumab, IL-1 receptor antagonist, and TNF-α antibody have risen as new potential treatments for osteoporosis secondary to inflammation.

Diversas doenças inflamatórias têm sido associadas à reabsorção óssea, como a artrite reumatoide, o lúpus eritematoso sistêmico, a doença inflamatória intestinal, a doença celíaca, a fibrose cística e a doença pulmonar obstrutiva crônica. A ligação entre osteoclastos, fator estimulador de colônia de macrófagos e citocinas pró-inflamatórias, principalmente o fator de necrose tumoral-α e interleucina-1, explica a associação entre a inflamação e a osteoporose. Essas doenças estão relacionadas com osteoporose e aumento do risco de fratura, independentemente de outros fatores de risco comuns às doenças inflamatórias, tais como redução da atividade física, estado nutricional, hipovitaminose D, diminuição da ingestão de cálcio e uso de glicocorticoides. A velocidade de hemossedimentação e proteína C-reativa devem ser sempre realizadas, mas a indicação do exame de densitometria óssea deve ser analisada em cada doença. Os bisfosfonatos são atualmente a melhor opção de terapia, mas novos medicamentos, tais como denosumabe, antagonista do receptor de IL-1 e anticorpos anti-TNF-α, surgem como novos potenciais tratamentos para a osteoporose secundária à inflamação.

Terapia nutricional em crianças e adolescentes com cirrose: uma visão atual / Nutritional therapy in children and adolescents with cirrhosis: current status

A anorexia e o hipermetabolismo são aspectos clínicos importantes em crianças com cirrose. Embora muitas das complicações da cirrose sejam semelhantes àquelas encontradas em adultos, a etiologia e a história natural da progressão da doença e o tratamento clínico em pacientes pediátricos podem ser significativamente diferentes. As alterações metabólicas da doença hepática crônica agravada pela anorexia e desnutrição podem ter implicações negativas no crescimento e desenvolvimento infantil. Crianças com cirrose de evolução progressiva são frequentemente desnutridas e, no entanto, os métodos comumente empregados para avaliação nutricional têm uso limitado nestes pacientes. Mesmo que a importância do estado nutricional sobre o prognóstico destes pacientes seja clara, poucos estudos sobre a terapia nutricional nas hepatopatias da infância têm sido realizados. A avaliação nutricional em crianças com cirrose hepática deve incluir uma completa história clínica e dietética, medidas antropométricas e parâmetros laboratoriais. A recomendação nutricional na cirrose infantil pode variar de acordo com o estado nutricional, idade e quadro clínico. Como a doença hepática crônica em crianças pode impactar significativamente sobre o estado nutricional e consequentemente no crescimento e desenvolvimento, o objetivo deste artigo é revisar os aspectos clínicos e fisiopatológicos envolvidos no diagnóstico e manejo nutricional da cirrose hepática em pacientes pediátricos.

Anorexia and hypermetabolism are disorders of paramount importance in children with cirrhosis. Although many complications caused by cirrhosis in children are similar to those found in adults, the etiologic spectrum and natural history of this disease progression and its clinical management in pediatric patients may be significantly different. The metabolic changes caused by chronic liver disease aggravated by anorexia and malnutrition can affect child growth and development. Malnutrition is common in children with cirrhosis and the methods commonly used for their nutritional assessment are limited. Although the importance of the nutritional status on the prognosis of these patients is clear, there are few studies about nutritional therapy in children with cirrhosis. Nutritional assessment in children with liver cirrhosis should include full clinical and nutritional history, anthropometric measurements, and laboratory parameters. The nutritional recommendation for cirrhosis in children may vary depending on age and nutritional and clinical status. Because chronic liver disease in children may have a significant impact on nutritional status, growth, and development, the objective of this study is to review the clinical and pathophysiological aspects involved in the diagnosis and nutritional management of liver cirrhosis in children.

O papel do estresse oxidativo na DPOC: conceitos atuais e perspectivas / The role of oxidative stress in COPD: current concepts and perspectives

A DPOC é uma causa importante de morbidade e mortalidade em escala global. As manifestações clínicas e funcionais da DPOC resultam de danos pulmonares provocados por um conjunto de mecanismos, incluindo o estresse oxidativo, a inflamação, o desequilíbrio do sistema protease-antiprotease e a apoptose. O estresse oxidativo é central na gênese da DPOC, pois além de provocar dano direto às estruturas pulmonares, amplifica os demais mecanismos. Os eventos celulares e moleculares responsáveis pelo dano pulmonar antecedem em muito a expressão clínica e funcional da DPOC. Os broncodilatadores, principais drogas empregadas atualmente no tratamento da DPOC, não são eficazes em reduzir a progressão da doença. Avanços na compreensão da patogênese da DPOC aliados a esforços renovados na pesquisa básica e clínica deverão permitir sua detecção na fase pré-clínica e possibilitar um monitoramento mais adequado de sua atividade, além de permitir a introdução de novas modalidades de agentes terapêuticos capazes de impedir eficazmente sua progressão.

Worldwide, COPD is a major cause of morbidity and mortality. The clinical and functional manifestations of COPD result from lung injury occurring through various mechanisms, including oxidative stress, inflammation, protease-antiprotease imbalance and apoptosis. Oxidative stress is central to the pathogenesis of COPD, since it can directly damage lung structures and exacerbate the other mechanisms involved. The cellular and molecular events involved in such lung injury are believed to occur long before the clinical and functional expression of COPD. Although the use of bronchodilators is currently the principal treatment for COPD, bronchodilators have little or no effect on disease progression. A better understanding of the pathogenesis of COPD, together with renewed efforts in basic and clinical research, will allow the diagnosis of COPD at a pre-clinical stage and provide more appropriate monitoring of disease activity, as well as leading to the development of novel therapeutic agents that will effectively prevent the progression of the disease.

Efectos del tratamiento periodontal sobre los marcadores de inflamación sistémica en pacientes con riesgo de enfermedad cardiaca coronaria: Estudio piloto / Effects of periodontal therapy on markers of systemic inflammation in patients with coronary heart disease risk

Background- Studies investigating effects of periodontal treatment (PT) on markers of inflammation in healthy subjects show conflicting results. Few studies have investigated the effects ofPT among subjects with coronary heart disease (CHD) risk factors. Aim: To report the results of a pilot prospective study on the effects of periodontal treatment on markers of inflammation among subjects with CHD risk factors. Material and methods: Seventy three patients aged 53±6 years (25 percent males) with chronic periodontitis, dyslipidemia and other CHD risk factors were subjected to PT consisting on root planning and oral metronidazol and amoxicillin for 7 days. Periodontal clinical parameters, serum C-reactive protein (CRP), fibrinogen levels and erythrocyte sedimentation rate (ESR) were assessed before and at 6 weeks añerPT. Polymorphisms at the ILlA-889 andIL1B+3954genes were also genotyped. Results: After the treatment period, CRP levels significantly increased from 3.6±3.7 mg/ L to 5.4±5.7 mg/L (p =0.001). No significant changes were observed in fibrinogen levels and ESR. Higher post-treatment CRP levels were significantly associated with the composite polymorphic genotype at the ILlA-889 and IL1B+3954 genes (p =0.0001), and extensive periodontitis (p =0.005). Moderate alcohol consumption appeared as a protective factor for CRP elevation (p =0.029). Conclusions: The increase of the CRP levels after PT in patients with CVD risk factors appeared associated with IL-1 gene polymorphisms and extensive periodontitis.

Bases celulares e bioquímicas da doença pulmonar obstrutiva crônica / Cellular and biochemical bases of chronic obstructive pulmonary disease

A doença pulmonar obstrutiva crônica é uma doença inflamatória com participação ativa de macrófagos, neutrófilos e linfócitos CD8+ em sua patogênese, associada a estímulos oxidantes diretos das estruturas pulmonares, que desencadeiam reações bioquímicas, levando a progressiva desorganização das pequenas vias aéreas e ao remodelamento estrutural não reversível. A liberação de substâncias provenientes das células recrutadas e do estresse oxidativo leva ao desequilíbrio inicialmente temporário dos mecanismos de defesa pulmonar. A permanência desse desequilíbrio é uma das chaves da fisiopatogenia atual. Os autores descrevem as alterações celulares e bioquímicas da doença pulmonar obstrutiva crônica.

Chronic obstructive pulmonary disease is an inflammatory disease. Together with oxidant stimuli, which directly affect lung structures, macrophages, neutrophils and CD8+ lymphocytes actively participate in the pathogenesis of the disease and promote biochemical reactions that result in progressive alteration of the upper airways and irreversible lung remodeling. The release of substances promoted by inflammatory cell recruitment and by oxidative stress lead to a temporary imbalance in the pulmonary defense mechanisms. Understanding the long-term maintenance of this imbalance is key to understanding the current physiopathology of the disease. The present study explores the cellular and molecular alterations seen in chronic obstructive pulmonary disease.