First-wave protease inhibitors for hepatitis C genotype 1 treatment: a real-life experience in Brazilian patients

Abstract INTRODUCTION: Licensed for chronic hepatitis C treatment in 2011, the protease inhibitors (PIs) telaprevir (TVR) and boceprevir (BOC), which have high sustained viral responses (SVR), ushered a new era characterized by the development of direct-action drugs against the hepatitis C virus (HCV). The aim of this study was to analyze the effectiveness and safety of BOC and TVR administered with pegylated interferon and ribavirin and to share the experience of a Brazilian reference center. METHODS: A retrospective descriptive study was conducted in patients with HCV genotype 1 infection who started treatment between July 2013 and December 2015. Data were collected using a computerized system. RESULTS: A total of 115 subjects were included, of which 58 (50.4 %) had liver cirrhosis and 103 (89.6 %) used TVR. The overall SVR rate was 61.7 % (62.1 % for TVR and 58.3 % for BOC). The presence of cirrhosis was associated with a lower SVR rate, whereas patients who relapsed after prior therapy had a greater chance of showing SVR than did non-responders. The incidence of adverse drug reactions (ADRs) was high. Almost all patients (~100 %) presented with hematologic events. Furthermore, treatment had to be discontinued in 15 subjects (13 %) due to severe ADRs. CONCLUSIONS: In conclusion, the SVR rates in our study were lower than those reported in pre-marketing studies but were comparable to real-life data. ADRs, particularly hematological ADRs, were more common compared to those in previous studies and resulted in a high rate of treatment discontinuity.

Effectiveness of first-wave protease inhibitors in hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicenter study in Brazil

Abstract INTRODUCTION: In 2013, combination therapy using peginterferon, ribavirin, and boceprevir or telaprevir was introduced to treat hepatitis C virus genotype 1 infection in Brazil. The effectiveness of this therapy in four Brazilian regions was evaluated. METHODS: Clinical and virological data were obtained from patients of public health institutions in five cities, including sustained virological response (SVR) and side effects. Patients with advanced fibrosis (F3/4), moderate fibrosis (F2) for > 3 years, or extra-hepatic manifestations were treated according to Ministry of Health protocol. Treatment effectiveness was verified by using bivariate and multivariate analysis; p-values of < 0.05 were considered significant. RESULTS: Of 275 patients (64.7% men; average age, 57 years old), most (61.8%) were treatment-experienced; 53.9% had subgenotype 1a infection, 85.1% had advanced fibrosis, and 85.5% were treated with telaprevir. SVR was observed in 54.2%. Rapid virological response (RVR) was observed in 54.6% of patients (data available for 251 patients). Overall, 87.5% reported side effects and 42.5% did not complete treatment. Skin rash, severe infection, and death occurred in 17.8%, 2.5%, and death in 1.4% of cases, respectively. SVR was associated with treatment completion, RVR, and anemia. CONCLUSIONS: The effectiveness of hepatitis C virus triple therapy was lower than that reported in phase III clinical trials, possibly owing to the prioritized treatment of patients with advanced liver fibrosis. The high frequency of side effects and treatment interruptions observed supported the decision of the Brazilian authorities to suspend its use when safer and more effective drugs became available in 2015.

Effectiveness and safety of first-generation protease inhibitors in real-world patients with hepatitis C virus genotype 1 infection in Brazil: a multicenter study

OBJECTIVE: To evaluate the effectiveness and safety of first-generation protease inhibitors for the treatment of genotype 1 hepatitis C virus-infected patients at Brazilian reference centers. METHODS: This multicenter cross-sectional study included hepatitis C virus genotype 1 monoinfected patients treated with Peg-interferon, ribavirin, and either boceprevir (n=158) or telaprevir (n=557) between July 2013 and April 2014 at 15 reference centers in Brazil. Demographic, clinical, virological, and adverse events data were collected during treatment and follow-up. RESULTS: Of the 715 patients, 59% had cirrhosis and 67.1% were treatment-experienced. Based on intention-to-treat analysis, the overall sustained viral response was 56.6%, with similar effectiveness in both groups (51.9% for boceprevir and 58% for telaprevir, p=0.190). Serious adverse events occurred in 44.2% of patients, and six deaths (0.8%) were recorded. Cirrhotic patients had lower sustained viral response rates than non-cirrhotic patients (46.9% vs. 70.6%, p<0.001) and a higher incidence of serious adverse events (50.7% vs. 34.8%, p<0.001). Multivariate analysis revealed that sustained viral response was associated with the absence of cirrhosis, viral recurrence after previous treatment, pretreatment platelet count greater than 100,000/mm3, and achievement of a rapid viral response. Female gender, age>65 years, diagnosis of cirrhosis, and abnormal hemoglobin levels/platelet counts prior to treatment were associated with serious adverse events. CONCLUSION: Although serious adverse events rates were higher in this infected population, sustained viral response rates were similar to those reported for other patient cohorts.

Predictors of early treatment discontinuation and severe anemia in a Brazilian cohort of hepatitis C patients treated with first-generation protease inhibitors

The aim of this study was to determine risk factors for adverse events (AE)-related treatment discontinuation and severe anemia among patients with chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infection, treated with first-generation protease inhibitor (PI)-based therapy. We included all patients who initiated treatment with PI-based therapy at a Brazilian university hospital between November 2013 and December 2014. We prospectively collected data from medical records using standardized questionnaires and used Epi Info 6.0 for analysis. Severe anemia was defined as hemoglobin ≤8.5 mg/dL. We included 203 patients: 132 treated with telaprevir (TVR) and 71 treated with boceprevir (BOC). AE-related treatment discontinuation rate was 19.2% and anemia was the main reason (38.5%). Risk factors for treatment discontinuation were higher comorbidity index (OR=1.85, CI=1.05-3.25) for BOC, and higher bilirubin count (OR=1.02, CI=1.01-1.04) and lower BMI (OR=0.98, CI=0.96-0.99) for TVR. Severe anemia occurred in 35 (17.2%) patients. Risk factors for this outcome were lower estimated glomerular filtration rate (eGFR; OR=0.95, CI=0.91-0.98) for patients treated with TVR, and higher comorbidity index (OR=2.21, CI=1.04-4.67) and ribavirin dosage (OR=0.84, CI=0.72-0.99) for those treated with BOC. Fifty-five (57.3%) patients treated with TVR and 15 (27.3%) patients treated with BOC achieved sustained virological response (SVR). Among patients who received TVR and interrupted treatment due to AE (n=19), only 26.3% (n=5) achieved SVR (P=0.003). Higher number of comorbidities, lower eGFR and advanced liver disease are associated with severe anemia and early treatment cessation, which may compromise SVR achievement.

Inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) para o tratamento da hepatite crônica C / Protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) for the treatment of chronic hepatitis C

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E SOCIAIS: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais frequentes de doença crônica do fígado. O HCV é responsável por 70% das hepatites crônicas, 40% dos casos de cirrose e 60% dos hepatocarcinomas. Além disso, a hepatite C é a primeira causa de transplante hepático no mundo. A progressão da infecção pelo HCV até a fase de cirrose hepática ocorre usualmente de maneira assintomática em média entre 20 e 30 anos de evolução da doença. Sem tratamento, aproximadamente 20% dos doentes com hepatite crônica C desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30% progridem para o carcinoma hepatocelular ou para a insuficiência hepática com indicação de transplante. No Brasil, aproximadamente 70.000 casos de hepatite crônica C foram confirmados entre os anos de 1999 e 2010. A taxa média de detecção foi de 4,5 casos por 100 mil habitantes no ano de 2010, sendo as maiores taxas identificadas nas regiões Sul (7,2) e Sudeste (6,8). A maioria dos casos ocorreu nas faixas etárias superiores a 35 anos de idade (80.7%). De acordo com o último inquérito nacional, a prevalência de exposição ao HCV em populações de 10 a 69 anos variou de 0,7 a 2,1% no nosso país. Na última década, a hepatite C foi a principal causa de morte no Brasil entre as hepatites virais. Entre os anos de 2000 e 2010, aproximadamente 14.900 mortes foram atribuídas à infecção pelo HCV5. Esse número quase se duplica quando se considera o HCV também como condição que contribuiu para a morte, perfazendo um total de 27.231 mortes no mesmo período de dez anos. GENÓTIPOS DO VÍRUS DA HEPATITE C E RESPOSTA TERAPÊUTICA: O HCV é classificado em seis genótipos principais (designados 1 a 6) e diversos subtipos com base na heterogeneidade da seqüência genômica. Os genótipos 1, 2 e 3 têm uma distribuição mundial; entre eles, os subtipos 1a e 1b são os mais comuns, representando 60% das infecções no mundo. No Brasil, Campioto e col estudaram a distribuição dos genótipos em diferentes cidades e mostraram que aproximadamente 65% dos portadores crônicos do HCV eram do genótipo 1; 30% do genótipo 3; e menos de 5% apresentavam os genótipos 2, 4 e 5. O genótipo do HCV constitui um dos mais importantes preditores de resposta ao tratamento antiviral e de duração da terapia. De maneira geral, 40 a 50% dos pacientes com genótipo 1 apresentam uma resposta virológica sustentada ao tratamento com interferon peguilado alfa combinado com ribavirina. Por outro lado, os pacientes com genótipos 2 e 3 respondem numa porcentagem de aproximadamente 80%, frente a este esquema de tratamento. TRATAMENTO DOS INDIVÍDUOS INFECTADOS COM O GENÓTIPO 1 DA HEPATITE CRÔNICA C: O objetivo primário do tratamento é prevenir as complicações da infecção pelo HCV, o que é principalmente obtido pela erradicação do vírus no sangue. Assim, a resposta ao tratamento é freqüentemente caracterizada por resultados de testes de detecção do RNA do HCV (HCV-RNA) no soro. O principal marcador de evolução de doença na hepatite C crônica é representado pelo estadiamento de fibrose hepática, dado pela biópsia. O escore de fibrose METAVIR é considerado o mais amplamente validado para este fim, na literatura. Pacientes com METAVIR F0 = tem fígado normal, F1 = alargamento por fibrose restrito ao espaço porta (fibrose discreta), F2 = fibrose em espaço porta e com septos incompletos no parênquima hepático (fibrose clinicamente significante), F3 = fibrose com septos completos e esboço de nódulos (fibrose avançada) e F4 = formação de nódulos completos, com distorção significativa da morfologia do parênquima hepático, caracterizando cirrose. Esta forma de estadiamento é fundamental para se estimar o prognóstico da doença para complicações clínicas e óbito, além de ser o principal critério para a indicação de tratamento farmacológico. Em razão da lenta progressão da doença, o sucesso do tratamento é normalmente indicado por desfecho substituto denominado resposta virológica sustentada (RVS), definida por níveis não detectáveis de HCV-RNA 6 meses após o término do tratamento. A RVS é validada como marcador da resolução definitiva da infecção, uma vez que inúmeros estudos confirmam a forte correlação entre esse marcador e a intensa redução de desfechos clínicos a longo prazo. Dessa forma, quando a ocorrência de desfechos clínicos são monitorados ao longo de anos após o tratamento, observa-se que pessoas que atingiram RVS apresentam uma redução importante na mortalidade, progressão de doença e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, equiparando-se a população não infectada pelo HCV do mesmo sexo e faixa etária. O esquema atualmente recomendado no Brasil para tratamento e retratamento de pacientes infectados cronicamente pelo genótipo 1 do HCV é a associação de interferon peguilado e ribavirina (PR), por 48 a 72 semanas. INIBIDORES DE PROTEASE PARA TRATAMENTO DE HEPATITE CRÔNICA C: Nos últimos anos, ensaios clínicos utilizando agentes antivirais de ação direta contra o HCV, têm mostrado que os inibidores de protease (IP) são uma estratégia eficaz para o tratamento do genótipo 1. Boceprevir (BOC) e Telaprevir (TVR) são os primeiros IP para tratamento do HCV e foram recentemente registrados na ANVISA, permitindo sua introdução no arsenal terapêutico nacional. Essas duas medicações apresentam moléculas diferentes e atuam inibindo a enzima protease serina NS3 do HCV, agindo diretamente sobre o vírus da Hepatite C através do bloqueio da sua replicação. Ambos são utilizados em associação com PR, constituindo assim uma terapia tripla. CARACTERÍSTICAS DO BOCEPREVIR: A eficácia de BOC no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1.700 indivíduos adultos não tratados previamente (SPRINT-2) ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR (RESPOND-2. Em todos os ensaios clínicos de fase III publicados e apresentados até a presente data, a adição de BOC ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparada ao tratamento padrão. CARACTERÍSTICAS DO TELAPREVIR: A eficácia do TVR no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 2.290 indivíduos adultos não tratados previamente ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR. Em todos esses estudos de fase III, a adição de TVR ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparadas as obtidas com o tratamento padrão. POLÍTICA DE INCORPORAÇÃO: A incorporação dos inibidores da protease para tratamento da hepatite C crônica, portadores do HCV genótipo 1, no Sistema Único de Saúde não ocorrerá apenas com sua inclusão nas diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. Além das recomendações baseadas no uso racional de medicamentos, outras estratégias compõem a política de introdução dos novos medicamentos. Entre elas, devem ser destacadas: a) autorização centralizada que permite controlar as prescrições nos Comitês Estaduais; b) estabelecimento de fluxos para disponibilização dos medicamentos e c) definição do perfil dos serviços públicos que possuem experiência no tratamento da hepatite C, garantindo abordagem técnica adequada, também fazem parte desta política. Desde 2006, o DDSTAIDSHV vem estabelecendo a política para uso de antirretrovirais de terceira linha recentemente incorporados no país, que inclui a autorização para seu uso por câmaras técnicas estaduais para análise das indicações de antirretrovirais. A recente integração da resposta programática em AIDS e Hepatites e a rede de serviços ainda restrita para tratamento das Hepatites Virais levaram à inclusão dos serviços de AIDS no atendimento a portadores de hepatites. DIRETRIZES DE USO: Tratando-se de uma intervenção de recente desenvolvimento, com pouco tempo de experiência, necessidade de restrição de serviços para garantia de seu adequado manejo, elevado custo e estimativa de razão de custo-efetividade favorável para pacientes com fibrose mais avançada, a estratégia de incorporação dos IP deve estabelecer como prioridade pacientes com maior risco de progressão de doença e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidências endoscópicas ou ecográficas de cirrose hepática. Pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que possuam indicação de tratamento devem receber o tratamento convencional, de acordo com o PCDT para hepatite C e coinfecções, atualizado em Julho de 2011. Portanto, a indicação de inibidores da protease proposta no Brasil inclui os pacientes com grau de fibrose 3 e 4, considerando dois grupos de pacientes: a) pacientes sem tratamento prévio (virgens de tratamento); b) retratamento daqueles que não responderam previamente ao tratamento convencional (PR) ­ recidivantes, não respondedores parciais e nulos de resposta. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 20, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os inibidores de protease telaprevir e boceprevir para tratamento da hepatite crônica C no Sistema Único de Saúde (SUS).