Guía de práctica clínica para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica / Clinical practice guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukemia

La guía está dirigida al personal clínico asistencial especializado que brinda tratamiento a los pacientes con diagnóstico de LLC, en el contexto del SGSSS colombiano. Incluye a los siguientes profesionales potenciales: Hematólogos y Hematólogos-oncólogos. También está dirigida a los centros asistenciales que brindan cuidado a los pacientes con diagnóstico de LLC y a quienes toman decisiones administrativas, tanto en el medio hospitalario como en las aseguradoras, pagadores del gasto en la salud y en la generación de políticas de salud. Finalmente, las recomendaciones pueden ser de interés para pacientes con LLC, sus familiares y cuidadores. Se considera pertinente aclarar que la guía ofrecerá recomendaciones específicas frente a las preguntas definidas, y excede el alcance de esta, definir las competencias profesionales del equipo involucrado en el manejo de esta patología.

The guide is aimed at specialized clinical care personnel who provide treatment to patients diagnosed with CLL, in the context of the Colombian SGSSS. It includes the following potential professionals: hematologists and hematologist-oncologists. It is also addressed to health care centers that provide care to patients diagnosed with CLL and to administrative decision makers, both in the hospital environment and in the insurance companies, health care payers and health policy makers. Finally, the recommendations may be of interest to CLL patients, their families and caregivers. It is considered pertinent to clarify that the guide will offer specific recommendations in response to the questions defined, and it is beyond the scope of this guide to define the professional competencies of the team involved in the management of this pathology.

Actualidades terapéuticas en la leucemia linfoide crónica / Therapeutic news in chronic lymphoid leukemia

Introducción: La leucemia linfoide crónica es una neoplasia linfoproliferativa crónica caracterizada por el aumento de una población clonal linfoide disfuncional con inmunofenotipo B (> 95 por ciento) y excepcionalmente T (< 5 por ciento) que afecta sobre todo a personas mayores de 55 años de edad y se incrementa su frecuencia hacia la séptima década de vida. Objetivo: Analizar las principales modalidades terapéuticas para el manejo de la leucemia linfoide crónica. Métodos: Se realizó una revisión de la literatura, en inglés y español, a través del sitio web PubMed y el motor de búsqueda Google académico de artículos publicados en los últimos 5 años. Se hizo un análisis y resumen de la bibliografía revisada. Análisis y síntesis de la información: La leucemia linfoide crónica se consideró durante décadas una enfermedad del paciente añoso, en general de curso indolente, con una evolución impredecible e incurable. El tratamiento de esta enfermedad en los últimos 30 años ha sufrido cambios muy significativos que han repercutido favorablemente en el incremento de la supervivencia global y libre de enfermedad de los pacientes que la padecen. Conclusión: Se debe mantener un adecuado seguimiento de los pacientes con leucemia linfoide crónica, pues esto permitirá disminuir en lo posible las complicaciones, la progresión y un aumento de la supervivencia global(AU)

Introduction: Chronic lymphoid leukemia is a chronic lymphoproliferative neoplasm characterized by the increase of a dysfunctional lymphoid clonal population with immunophenotype B (> 95 percent) and exceptionally T (<5 percent), it mainly affects people over 55 years of age, increasing towards the seventh decade of life. Objective: To analyze the main therapeutic modalities for the management of chronic lymphoid leukemia. Methods: A literature review was carried out, in English and Spanish, through the PubMed website and the academic search engine Google for articles published in the last 5 years. An analysis and summary of the revised bibliography was made. Analysis and synthesis of the information: Chronic lymphoid leukemia was considered for decades a disease of the elderly patient, generally of an indolent course, unpredictable and incurable evolution. The treatment of this disease has undergone in the last 30 years very significant changes that have had a favorable impact on the increase in the overall and disease-free survival of patients who suffer from it. Conclusion: Adequate follow-up of patients with chronic lymphoid leukemia must be maintained, as this will make it possible to reduce complications, progression and increase overall survival as much as possible(AU)

De novo chronic lymphocytic leukemia/prolymphocytic leukemia or B-cell prolymphocytic leukemia? The importance of integrating clinico-morphological and immunophenotypic findings in distinguishing chronic lymphoproliferative diseases with circulating phase

B-cell prolymphocytic leukemia (B-PLL) is an extremely rare disease, accounting for approximately 1% of the lymphocytic leukemias. B-PLL generally occurs in older people. It is characterized by the presence of more than 55% prolymphocytes in the peripheral blood (PB), no or minimal lymphadenopathy, massive splenomegaly, and very high white blood cell counts. The prognosis of B-PLL patients is generally poor, with a median survival of 3 years, although a subset of patients may show a prolonged survival. Herein, we report a case of a 70-year-old male with weakness, generalized lymphadenopathy, and moderate splenomegaly at the initial presentation. Hematologic examination revealed lymphocytic leukocytosis, favoring a chronic lymphoproliferative disorder (CLPD). The key to decoding the precise CLPD was a combination of the clinical profile, morphologic findings on the peripheral blood and the bone marrow, immunophenotypic analysis, and cytogenetic study. The best diagnosis proffered was a de novo chronic lymphocytic leukemia/prolymphocytic leukemia. There was no prior history of lymphoproliferative disorder or lymphocytic leukocytosis. Discriminating this entity from other lymphoproliferative disorders is crucial as the treatment and prognosis are varied compared to the other lymphoproliferative disorders. The diagnostic conundrum encountered and the incredible utility of ancillary studies in such a scenario are highlighted in this study.

How to manage lymphoid malignancies during novel 2019 coronavirus (CoVid-19) outbreak: a Brazilian task force recommendation

ABSTRACT: The novel Coronavirus (CoVid-19) outbreak is now consider a world pandemic, affecting more than 1,300,000 people worldwide. Cancer patients are in risk for severe disease, including a higher risk of intensive care unit (ICU) admission, need for invasive ventilation or death. Management of patients with lymphoid malignancies can be challenging during the outbreak, due to need of multiple hospital visits and admissions, immunosuppression and need for chemotherapy, radiotherapy and stem cell transplantation. In this article, we will focus on the practical management of patients with lymphoid malignancies during the COVID-19 pandemic, focusing on minimizing the risk for patients.

Caracterización de los pacientes con leucemia aguda en un hospital de tercer nivel de Quito - Ecuador / Characterization of patients with acute leukemia in a third level hospital from Quito - Ecuador

INTRODUCCIÓN. Las leucemias agudas son neoplasias hematológicas primarias, carac-terizadas por la proliferación anormal de células inmaduras en la médula ósea. OBJETI-VO. Definir las características clínicas, demográficas, de laboratorio y citogenéticas de los pacientes diagnosticados con leucemias agudas; además sus complicaciones durante la inducción a la remisión. MATERIALES Y MÉTODOS. Estudio descriptivo, retrospectivo. La población fue de 191 pacientes con diagnóstico de leucemia aguda en la Unidad Téc-nica de Hematología del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín entre enero 2016 y octubre 2018. Los datos fueron tomados de la Historia Clínica documentada en el sistema AS-400, el análisis descriptivo se realizó con el programa estadístico International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences, Versión 25.0. RESULTA-DOS. La leucemia mieloide aguda fue diagnosticada en el 62,30% (118; 191), seguida de la leucemia linfoide aguda en el 34,00% (64; 191). La leucemia aguda fue más común en hombres en un 54,45% (103; 191) que en mujeres. Las alteraciones de laboratorio más frecuentes fueron la hiperleucocitosis, anemia y trombocitopenia. En el 37,50% (69; 184) de los casos se determinó un cariotipo normal, la alteración numérica más frecuente fue la hipoploidía. La complicación más constante durante la inducción fueron las infecciones; el microorganismo hallado en más del 80,00% de los cultivos fueron las bacterias. CON-CLUSIÓN. La leucemia mieloide aguda fue el tipo más común en la población adulta, posterior a la inducción existió alto porcentaje de mortalidad y bajo de remisión completa

INTRODUCTION. Acute leukemias are primary hematologic malignancies, characterized by abnormal proliferation of immature cells in the bone marrow. OBJECTIVE. Define the clinical, demographic, laboratory and cytogenetic characteristics of the patients diagnosed with acute leukemias; also its complications during induction to remission. MATERIALS AND METHODS. Descriptive, retrospective study. The population was 191 patients diag-nosed with acute leukemia in the Technical Unit of Hematology of the Carlos Andrade Marín Specialty Hospital between january 2016 and october 2018. Data were taken from the Clinical History documented in the AS-400 system, the descriptive analysis was perfor-med with the International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences, Version 25.0. RESULTS. Acute myeloid leukemia was diagnosed in 62,30% (118; 191), followed by acute lymphoid leukemia at 34,00% (64; 191). Acute leukemia was more com-mon in men in 54,45% (103; 191) than in women. The most common laboratory disorders were hyperleukocytosis, anemia and thrombocytopenia. In 37,50% (69; 184) of cases, a normal karyotype was determined, the most frequent numerical alteration was hypoploidy. The most constant complication during induction were infections; the microorganism found in more than 80,00% of the cultures were bacteria. CONCLUSION. Acute myeloid leuke-mia was the most common type in the adult population, after induction there was a high percentage of mortality and a low rate of complete remission.

Análise de custo-efetividade de obinutuzumabe associado à quimioterapia para o tratamento de pacientes adultos com leucemia linfoide crônica não elegíveis ao tratamento baseado em fludarabina na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS) / Cost-effectiveness analysis of obinutuzumab associated to chemotherapy for the treatment of chronic lymphocytic leukemia patients ineligible for fludarabine under the Brazilian Public Healthcare System (SUS)

Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a custo-efetividade da terapia obinutuzumabe + quimioterapia (GQT) versus quimioterapia (QT) em pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio classificados como inelegíveis à dose completa de fludarabina (slow-go) na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). Métodos: Um modelo de Markov foi desenvolvido para acompanhar os pacientes com LLC durante o curso da doença, em um horizonte de tempo de 20 anos. Os desfechos de sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) foram avaliados respectivamente em termos de anos de vida livres de progressão (AVLP) e anos de vida ganhos (AVG). O custo de tratamento incluiu os custos de aquisição de medicamentos, manejo de eventos adversos e acompanhamento. Os dados de eficácia foram obtidos dos estudos CLL11 e CLL5. Resultados: O custo de tratamento incremental foi de R$ 72.565. Os valores de SLP para GQT e QT foram, respectivamente, 3,3 e 1,1 AVLP. Para SG, o GQT resultou em uma efetividade de 5,7 e QT 4,3 AVG. Os resultados de RCEI foram de R$ 32.477/SLP e R$ 52.252/AVG. Conclusão: A terapia GQT é uma opção que proporciona benefícios clínicos superiores quando comparada à QT e pode ser considerada custo-efetiva no tratamento de LLC em pacientes não elegíveis a doses completas de fludarabina.

Objective: The objective of the study was to evaluate the cost-effectiveness of obinutuzumab + chemotherapy (GQT) versus chemotherapy (QT) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) without previous treatment, classified as ineligible to full dose of fludarabine (slow-go) under the perspective of Brazilian Public Healthcare System (SUS). Methods: A Markov model was developed to follow the patients with CLL through the disease course, in a time horizon of 20 years. The evaluated outcomes were progression free life years (PFLY) and life years gained (LY). The treatment cost included drug acquisition, adverse events management and patient follow-up. Efficacy data were obtained from CLL11 and CLL5 studies. Results: Incremental treatment cost was R$ 72,565. PFS for GQT and QT were respectively 3.3 and 1.1 PFLY. For LY, GQT resulted in an effectiveness of 5.7 and QT 4.3. ICER were R$ 32,477/PFLY and R$ 52,252/LY. Conclusion: GQT therapy is an option that promotes superior clinical benefits when compared to QT, and it can be considered cost-effective in the treatment of CLL in patients not eligible to full doses of fludarabine.

Citosina Arabinósido 100 mg y 500 mg en solución / Cytosine Arabinoside 100 mg and 500 mg in solution

FORMA FARMACÉUTICA: bulbo DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL: arabinósido de citosina. COMPOSICIÓN: cada bulbo contiene 100 mg y 500 mg de arabinósido de citosina en solución. CATEGORÍA FARMACOLÓGICA: antineoplásico, agente citotóxico, antimetabolito, analógo de las pirimidinas. FARMACOCINÉTICA: la biodisponibilidad por VO es escasa (menor que 20 %). La distribución es amplia y rápida por los tejidos. Atraviesa las barreras placentarias y hematoencefálica, alcanza el LCR hasta 40â€'50 por ciento de la concentración plasmática. Es metabolizado por citidina desaminasa, dando lugar fundamentalmente a arabinósido de uracilo, que es un metabolito inactivo y a trifosfato de aracitidina (activo). La desaminación se produce en el hígado, plasma y tejidos periféricos. Se elimina por la orina (± 80 por ciento) en las primeras 24 h. La vida media de eliminación terminal es 1-3 h. INDICACIONES: leucemia linfocítica y mielocítica aguda y leucemia meníngea. También se emplea en esquemas de segunda o tercera línea de linfomas no Hodgkin y leucemia mieloide crónica. Eritroleucemia. CONTRAINDICACIONES: hipersensibilidad conocida a la citosina. Pacientes con depresión de la médula ósea, enfermedades debilitantes e infecciones virales recientes como varicela o herpes zoster. USO EN POBLACIONES ESPECIALES: LM: datos no disponibles. E: categoría de riesgo D PRECAUCIONES: LM: no se conoce su excreción por la leche humana; no obstante, se recomienda suspender la lactancia materna durante la administración del fármaco. CARCINOGENICIDAD: grupo de riesgo 3. Los efectos depresores de la médula ósea de la citarabina pueden dar lugar a un aumento de la incidencia de infecciones, retardo en la cicatrización y hemorragia gingival. Deben ser cuidadosamente monitoreados los recuentos hemáticos. Si el recuento de leucocitos arroja CAN menor que 1 000 células/mm3 y las plaquetas están por debajo de 50 000 celulas/mm3, el tratamiento debe ser interrumpido. Los valores pueden continuar bajando aún después de que la administración de citarabina sea suspendida. El tratamiento puede reiniciarse cuando existen signos evidentes de recuperación de la médula ósea. Cuando se administran de forma rápida altas dosis por vía IV, los pacientes pueden presentar náusea y vómito durante algunas horas después de la inyección; este problema se presenta en forma menos severa cuando se administra por infusión. En pacientes con enfermedad hepática previa se deberán suministrar dosis menores de citosina, ya que en el hígado ocurre el proceso de detoxificación de este medicamento. Cuando tiene lugar una lisis celular rápida, se deben tomar las debidas precauciones para evitar hiperuricemia y hiperuricosuria y el riesgo de nefropatía por ácido úrico. La neurotoxicidad está asociada con los tratamientos de altas dosis y pueden presentarse como: toxicidad cerebelar aguda o puede ser severa con convulsiones y/o coma, incluso suele ser retardada, hasta 3â€'8 días después que el tratamiento haya comenzado. El riesgo de toxicidad cerebelar se incrementa cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 60 mL/min, edad mayor de 50 años, lesión preexistente del SNC y niveles de fosfatasa alcalina mayor que tres veces el límite superior normal. La conjuntivitis es prevenida y tratada con gotas de solución salina y/o corticosteroides. Como profilaxis, las gotas oculares deben comenzarse de 6 a 12 h antes de iniciar el tratamiento con la citarabina, y continuar hasta 24 h después de haber finalizado esta. El término de altas dosis se define como dosis IV de 2 a 3 g/m2/dosis, cada 12â€'24 h, por 4â€'12 dosis o de 36 g/m2 en monoterapia, generalmente combinado con otros agentes utilizados en tratamientos con altas dosis de quimioterapia. Puede presentarse el llamado síndrome de la citarabina que se caracteriza por fiebre, mialgia, dolor óseo, dolor torácico, rash maculopapular, astenia y conjuntivitis, puede ocurrir de 6 a 12 h después de la administración de la citarabina. Puede ser tratado de manera eficaz con...(AU)

Disparities in pediatric leukemia early survival in Argentina: a population-based study / Disparidades en la supervivencia temprana a la leucemia infantil en Argentina: un estudio poblacional

OBJECTIVE: To identify disparities-using recursive partitioning (RP)-in early survival for children with leukemias treated in Argentina, and to depict the main characteristics of the most vulnerable groups. METHODS: This secondary data analysis evaluated 12-month survival (12-ms) in 3 987 children diagnosed between 2000 and 2008 with lymphoid leukemia (LL) and myeloid leukemia (ML) and registered in Argentina's population-based oncopediatric registry. Prognostic groups based on age at diagnosis, gender, socioeconomic index of the province of residence, and migration to a different province to receive health care were identified using the RP method. RESULTS: Overall 12-ms for LL and ML cases was 83.7% and 59.9% respectively. RP detected major gaps in 12-ms. Among 1-10-year-old LL patients from poorer provinces, 12-ms for those who did and did not migrate was 87.0% and 78.2% respectively. Survival of ML patients < 2 years old from provinces with a low/medium socioeconomic index was 38.9% compared to 62.1% for those in the same age group from richer provinces. For 2-14-year-old ML patients living in poor provinces, patient migration was associated with a 30% increase in 12-ms. CONCLUSIONS: Major disparities in leukemia survival among Argentine children were found. Patient migration and socioeconomic index of residence province were associated with survival. The RP method was instrumental in identifying and characterizing vulnerable groups.

OBJETIVO: Determinar mediante particionamiento recursivo las disparidades en la supervivencia temprana de los niños con leucemia tratados en Argentina, y presentar las características principales de los grupos más vulnerables. MÉTODOS: Análisis de datos secundarios en el que se evaluó la supervivencia a los 12 meses de 3 987 niños diagnosticados entre el 2000 y el 2008 de leucemia linfoide (LL) y leucemia mieloide (LM), e inscritos en el registro oncopediátrico poblacional de Argentina. Mediante el método de particionamiento recursivo se determinaron los grupos pronósticos con base en la edad en el momento del diagnóstico, el sexo, el índice socioeconómico de la provincia de residencia y la migración a una provincia diferente para recibir atención de salud. RESULTADOS: La supervivencia global a los 12 meses correspondiente a los casos de LL y LM fue de 83,7 y 59,9%, respectivamente, y el método detectó brechas importantes en la supervivencia. Entre los pacientes de 1 a 10 años con LL de las provincias más pobres la supervivencia a los 12 meses de los que migraron y de los que no lo hicieron fue de 87,0 y 78,2%, respectivamente. La supervivencia de los pacientes con LM menores de dos años que residían en las provincias con un índice socioeconómico bajo o medio fue de 38,9%, en comparación con 62,1% en los pacientes del mismo grupo etario que residían en las provincias más ricas. En los pacientes con LM de 2 a 14 años de edad que residían en las provincias pobres, la migración se asoció con un aumento de 30% en la supervivencia a los 12 meses. CONCLUSIONES: Se observaron importantes disparidades en la supervivencia de los niños argentinos con leucemia. La supervivencia se asoció con la migración y el índice socioeconómico de la provincia de residencia. El método de particionamiento recursivo contribuyó a la determinación y caracterización de los grupos vulnerables.

Aspectos clinicoepidemiológicos de la leucemia linfoide crónica / Clinical epidemiological aspects of chronic lymphoid leukaemia

Se hizo un estudio descriptivo y retrospectivo de 71 pacientes con leucemia linfoide crónica, atendidos en el Servicio de Hematología del Hospital General Docente Dr Juan Bruno Zayas Alfonso de Santiago de Cuba, desde enero del 2001 hasta noviembre del 2006, con vistas a identificar algunas variables clinicoepidemiológicas en ellos, mostrar las terapéuticas más empleadas, así como evaluar la supervivencia, las principales causas de la entidad clínica y la mortalidad. En la serie predominaron los ancianos, el sexo masculino y la categoría de alto riesgo correspondiente a los estadios avanzados. El esquema terapéutico de clorambucil y prednisona fue el más empleado, con buenos resultados en la mayoría de los integrantes de la casuística. La supervivencia de los pacientes, en general, osciló entre 1-5 años, en tanto las muertes ocurridas fueron causadas por progresión de la enfermedad, procesos infecciosos respiratorios, transformación prolinfocítica, segundas neoplasias y accidentes vasculares encefálicos.

A descriptive and retrospective study of 71 patients with chronic lymphoid leukemia, attended at the Hematology Service from Dr Juan Bruno Zayas Alfonso Teaching General Hospital in Santiago de Cuba was carried out from January, 2001 to November, 2006, in order to identify some clinical epidemiological variables on them, to show the therapeutical variables more used, as well as to assess survival, mortality, and the main causes of the clinical entity. Elderly, male sex, and high risk category related to advanced stage were predominant in the series. The therapeutical schedule of chlorambucil and prednisone was the most used, achieving good results in the majority of the case material. The survival of patients, in general, ranged among 1-5 years, whereas deaths occurred due to disease progression, infectious respiratory processes, pro-lymphocytic transformation, second neoplasias, and strokes.

State of the art in the treatment of CLL / "Estado da arte" no tratamento da leucemia linfocítica crônica

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common form of leukemia in adults in the Western world and predominantly affects the elderly. Although CLL remains incurable with standard treatments, important progress in treatment, which classically is given only when the disease has become symptomatic, has been made in recent years. The diagnosis of CLL does not necessarily convey the necessity of treatment. However, treatment has classically been indicated in symptomatic or progressive disease according to criteria defined by stage of disease. Treatment of CLL has been markedly improved by highly effective new drugs and drug combinations.

A leucemia linfoide crônica (LLC) é a mais frequente leucemia dos adultos no mundo ocidental e acomete principalmente pacientes idosos. Embora esta doença continue incurável, progressos importantes no tratamento, habitualmente, apenas dado a pacientes sintomáticos, têm sido obtidos nas últimas décadas. O diagnóstico de LLC não obrigatoriamente exige terapia. Entretanto, tratamento tem sido classicamente indicado em pacientes sintomáticos ou com doença progressiva de acordo com os critérios definidos pelo NCI. A resposta terapêutica tem sido marcantemente melhor com novas drogas e combinações altamente eficientes. O autor faz aqui uma breve revisão do assunto.

Transplante de células-tronco de doador não aparentado com sucesso após transplante de células de cordão umbilical não aparentado em paciente com leucemia linfocítica aguda: À procura do efeito enxerto versus leucemia: [carta ao editor] / Successful stem cell transplantation from an unrelated donor after an unrelated cord blood transplantation in an acute lymphocytic leukemia patient: searching for the graft versus leukemia effect: [letter to editor]

Segundo transplante homólogo é uma opção terapêutica parapacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) que têmrecorrência após o primeiro transplante. Entretanto, para pacientessem parentes compatíveis, pode ser difícil encontrar umsegundo doador não aparentado. Uma moça de 19 anos com pro-B LLA desde 1997 recebeu quimioterapia e entrou em remissãocompleta (RC) em quatro semanas. Alta dose de citarabina foimantida por dois anos. Dois anos após o final do tratamento, apaciente apresentou recorrência, e recebeu o protocolo Hyper-CVAD (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e dexametasona).Um doador de cordão umbilical compatível 6/6 foi identificado eusado. Não havia sinais de doença do enxerto versus hospedeiro(DEVH) aguda. Segunda recorrência foi diagnosticada 32 mesesapós o transplante. O tratamento consistiu novamente no protocoloHyper-CVAD), sem resposta, e, subsequentemente, citarabina dealta dosagem com mitoxantrona de alta dosagem, resultando numaterceira RC. Um doador não aparentado, 10/10 HLA compatível,foi identificado. A despeito da terapia profilática, a pacientedesenvolveu DEVH aguda e crônica e múltiplos episódios deinfecções, mas se recuperou completamente. Ela está viva, emboa performance e em remissão completa 24 meses após o segundotransplante. Houve tempo para encontrar um doador nãoaparentado após o transplante inicial de células de cordão apenasporque a paciente entrou numa terceira RC após quimioterapia.Segundo transplante de célula-tronco alogênico, de doador nãoaparentado, pode ser oferecido a pacientes selecionados apóstransplante de células de cordão, especialmente após recorrência,sem DEVH e/ou o fenômeno enxerto versus leucemia.

Leucemias linfo e mieloproliferativas crônicas: expressão de biomarcadores de resistência às drogas e ação de fármacos

Alterações na via de apoptose desempenham um importante papel na patogênese e na progressão das leucemias e têm sido relacionadas à quimioresistência. O surgimento de proteínas de resistência a múltiplas drogas (MDR) como a glicoproteína P (Pgp) e a proteína relacionada a resistência a múltiplas drogas (MRP) ou a aquisição de um programa apoptótico defeituoso como aquele induzido pela mutação da p53, são os principais obstáculos no tratamento das leucemias uma vez que ambos induzem resistência à quimioterapia clássica. Entretanto, a ligação entre esses dois mecanismos ainda não está claramente definida. Recentemente, uma família de proteínas antiapoptóticas chamadas de proteínas inibidoras da apoptose (IAPs) surgiu como candidata a potenciais marcadores de prognóstico desfavorável e causa de resistência à terapia. Contudo, o real papel das IAPs na patogênese, resistência às drogas ou evolução da doença permanece obscuro para as leucemias crônicas. Portanto, os objetivos principais deste estudo foram: i) avaliar a expressão das IAPs c-IAP1, c-IAP2, XIAP e survivina e de sua proteína reguladora, Smac, em amostras de leucemia linfóide crônica (LLC) e leucemia mielóide crônica (LMC); ii) correlacionar os níveis de expressão dessas proteínas com os fatores de prognóstico escolhidos para cada tipo de leucemia; iii) analisar a capacidade de alguns quimioterápicos em alterar a expressão das IAPs e correlacionar esses resultados com a resistência às drogas. As técnicas de imunocitoquímica e Western blot foram utilizadas para avaliar a expressão das IAPs e da Smac em amostras leucêmicas. O perfil MDR das amostras de pacientes foi avaliado através da análise da expressão de Pgp, MRP, p53 e do ensaio de efluxo de rodamina- 123 por citometria de fluxo. A intensidade de marcação variou bastante para c-IAP1, c- IAP2 e XIAP nas amostras de LLC avaliadas por imunocitoquímica e Western blot e para XIAP nas amostras de LMC avaliadas apenas por Western blot. Para as amostras de LLC, nenhuma correlação significativa foi observada entre os níveis de expressão das IAPs e fatores de prognóstico como idade, gênero, tempo de duplicação linfocitária, leucometria, tratamento prévio ou perfil MDR. De forma interessante a expressão de Smac mostrou-se significativamente mais elevada que a de XIAP. Apesar de fármacos como fludarabina, zoledronato e pamidronato induzirem apoptose de forma significativa, eles não foram capazes de alterar a expressão das IAPs. Tais resultados sugerem que essas IAPs não podem ser consideradas fatores de resistência à apoptose na LLC, provavelmente devido aos altos níveis de expressão de Smac que regula a atividade dessas IAPs. Para as amostras de LMC, também não encontramos correlação entre a expressão de XIAP e idade, gênero, fase da doença, índice de Sokal ou tratamento prévio. Todavia, a expressão de XIAP correlacionou-se positivamente com a expressão da Pgp, mas isso não foi relacionado ao índice de Sokal ou ao tratamento recebido anteriormente. Entretanto, a expressão de survivina foi mais elevada em amostras de pacientes considerados de risco intermediário/alto, segundo o índice de Sokal, e naqueles que haviam sido tratados previamente. Além disso, ensaios feito em uma linhagem de LMC, a K562, mostrou que o imatinibe induziu apoptose e foi capaz de reduzir a expressão de XIAP e survivina. Esses resultados mostram que a survivina pode ser considerada um biomarcador de progressão da LMC; entretanto, embora a XIAP atue como uma proteína anti-apoptótica, seu papel na patogênese da LMC ainda não está completamente elucidado. Portanto, o papel das IAPs na patogênese ou na resistência às drogas depende do tipo celular estudado, do balanço entre proteínas pró- e anti-apoptóticas e da afinidade entre elas

Epidemiologia da leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica crônica familiar / Epidemiology of chronic lymphocytic leukemia and familial chronic lymphocytic leukemia

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma doença linfoproliferativa crônica (DLPC) que apresenta características epidemiológicas peculiares; acomete indivíduos com idade mais avançada (não ocorre em crianças e é rara abaixo dos 30 anos) e a sua incidência varia conforme a origem étnica dos pacientes. É a leucemia mais freqüente nos países ocidentais enquanto muito rara nos orientais. A sua etiologia não está ainda esclarecida, não se conhecendo fatores ambientais que mostrem forte associação com o surgimento da doença. Não tem relação com radiação ionizante (sobreviventes da bomba atômica não apresentaram aumento na incidência da LLC), assim como não foi demonstrada associação com agentes tóxicos ou virais específicos. A LLC familiar é assim denominada quando, pelo menos, dois membros de uma família apresentam LLC e o diagnóstico nestes pacientes costuma ocorrer em idade mais precoce. A ocorrência é maior em parentes de primeiro grau (irmãos, filhos), podendo, porém, afetar parentes mais distantes. Os familiares de pacientes com LLC apresentam maior freqüência de outras DLPC (risco relativo 30x maior) e de proliferação monoclonal de linfócitos B (13 por cento-18 por cento) e parece que o HLADR1.11 está implicado na LLC familiar, pelo menos em algumas populações.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a chronic lympho-proliferative desorder (CLPD) with peculiar epidemiologic characteristics. It is a disease of the elderly, which is very rare in under 30-year-old individuals and absent among children. Its incidence largely varies according to the ethnical origin: CLL is the most common leukemia in Western countries while it is rarely seen in Eastern countries. The etiology of CLL is still unknown. Environmental factors such as exposure to ionizing radiation (atomic bomb survivors did not show an increased incidence of CLL) or toxic or viral agents are not associated to the occurrence of CLL. Familiar CLL is characterized when at least two members of the same family develop CLL The diagnosis of familiar CLL seems to be made 10 to 20 years earlier than sporadic cases. CLL occurs more frequently among siblings and offspring although it may appear in other members such as cousins. The frequency of other CLPD (relative risk is 30 times greater) and monoclonal CD5+B cells proliferations (13.5 percent-18 percent) are higher among "healthy" members of familial CLL and HLADR1/11 is implicated in at least some populations with familial CLL.

Patogênese da leucemia linfóide crônica / Pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia

A leucemia linfóide crônica foi durante muito tempo entendida como uma doença relativamente homogênea causada pela acumulação de linfócitos B monoclonais, imuno-incompetentes e com graves distúrbios nos mecanismos normais de apoptose. Evidências recentes demonstram que as células leucêmicas LLC constituem-se em linfócitos B previamente expostos a antígenos, ou seja, provavelmente imunoðcompetentes. Além disso, ao contrário do que se acreditava, o aparato de apoptose destas células parece estar intacto. Pelo menos dois subgrupos distintos de LLC podem ser caracterizados por particularidades imunobiológicas, cursos clínicos e prognósticos distintos. A presença de mutações somáticas em genes da região variável de imunoglobulina define estes dois subtipos, onde o grupo não mutado apresenta melhor prognóstico, ao passo que o grupo com mutações indica cursa com pior prognóstico. A célula de origem da LLC, ou seja, a célula em que o evento leuceðmogênico inicial ocorre provavelmente é um progenitor linfóide, com boa parte da sua maquinaria transcipcinal comprometida com a linhagem B, mas com algumas características de linfócitos T anormalmente expressas. A progressão destas células para os linfócitos tipicamente LLC depende de estimulação antigênica. Tanto as formas não mutada como mutada expressam BCR, mas, aparentemente, as células com mutação são anérgicas. Células de LLC não mutada apresentam telômeros mais curtos que nos casos com mutação, indicando que os primeiros devem sofrer um número maior de divisões celulares e, portanto, uma maior probabilidade de adquirirem mutações. A expressão anômala de ZAP70, uma tirosina-quinase importante no processo de fosforilação de CD3 em linfócitos T, associa-se fortemente com o status não mutado e pode ser utilizado como um possível "surrogate" para a avaliação prognóstica. Alterações citogenéticas são freqüentes em LLC, mas provavelmente são fenômenos tardios da doença e a sua aquisição apresenta...

For decades, chronic lymphocytic leukemia (CLL) has been regarded as homogeneous entity caused by the accumulation of monoclonal and immunoincompetent B cells with dysfunctional apoptotic pathways. Recently, many of these certainties have been questioned by evidence that demonstrate that CLL cells have been previously challenged by antigens, and therefore are immunoðcompetent cells. Moreover, in proliferative compartments, like the mantle zone of lymphoid organs or pseudo-follicles in the bone marrow, defects in proliferation seems to be as important as apoptosis impairment in the pathogenesis of the disorder. Two distinct subgroups of CLL can be segregated based on immunoðbiologic characteristics, clinical course and outcomes. The two subgroups can be identified by the presence of somatic mutations in the variable region of the heavy chain gene. The unmutated group presents a better outcome and is probably composed of anergized B cells previously exposed to an antigen which frequently affects a common segment of the variable region. The mutated group courses with a poorer prognosis and commonly presents an abnormal expression of ZAP70, a typical T-cell tyrosine kinase. The cell which originates CLL is a very early lymphocyte that still bears some T-cell characteristics, such as CD5 and ZAP70 expressions, but with the transcriptional machinery committed to the B-lineage. The original genetic lesion in this CLL primary cell is unknown. Cytogenetic abnormalities are frequently seen in the circulating lymphocytes and are probably late events in the pathogenesis of CLL.

Leucemias agudas na infância / Acute leukemias in childhood

Os autores destacam a elevada incidência das leucemias agudas na infância e estudam sua classificaçäo e fatores de risco envolvidos. Atualizam os conhecimentos a respeito das formas linfóide e mielóide e finalizam com rápida mençäo à leucemia mielóide crônica

Hipocomplementemia familiar en la leucemia linfoide crónica / Family hypocomplementaemia in chronic lymphocytic leukemia

Se efectuó la medición de la actividad de la vía clásica, alterna, factor B, factor D, así como la cuantificación de los componentes C1q, C3 y C4 del complemento en 31 pacientes con el diagnóstico de leucemia linfoide crónica (LLC) estadificados en 2 grupos: 14 pacientes en fase poco avanzada de la enfermedad (estadios 0, I, II) y 17 en fase avanzada (estadios III, IV); además en familiares sanos con primer grado de consanguinidad (PGC). Se demostraron deficiencias del complemento en el 70,5 porciento (12/17) de los pacientes en fase avanzada de la enfermedad, fundamentalmente una disminución de la actividad de la vía clásica y los niveles de C1q y C4. En los pacientes en fase poco avanzada se observaron deficiencias sólo en 3 (21,4 porciento). El 65 porciento de los familiares con PGC de los enfermos con LLC con alteraciones del complemento mostraron también deficiencias, lo que sugiere que en algunos enfermos con LLC la hipocomplementemia puede ser el reflejo de cierta predisposición genética

Detecçäo de mRNAs quiméricos BCR/ABL em pacientes portadores de leucemia mielóide crônica, leucemia linfóide aguda/mielóide aguda pela reaçäo de polimerizaçäo em cadeia (PCR) / Detection of BCR/ABL chimeric mRNAs in patients with chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia/ acute myeloid by polimerase chain reaction (PCR)

A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença caracterizada pela proliferaçao e acumulaçao de células mielóides e seus precursores, induzida pela transformaçao neoplásica de uma célula hematopoética pluripotente, a stem-cell. Esse clone possui uma anormalidade citogenética que se caracteriza pela translocaçao recíproca entre os cromossomos 9 e 22 [t(9;22) (q34;q11)], resultando na formaçao do cromossomo Philadelphia (Ph1). O resultado dessa translocaçao é a justaposiçao do gene BCR com o protooncogene ABL, originando um gene híbrido que codifica uma proteína anormal com atividade tirosina quinase exacerbada. A reaçao de polimerizaçao em cadeia (PCR) baseada na amplificaçao do cDNA híbrido BCR/ABL tem sido considerada um meio altamente sensível e específico para detecçao dessa patologia, em nível molecular. O RNA total foi extraído pelo método de isocianato de guanidina, de leucócitos de sangue periférico e (ou) medula óssea. A primeira fita (cDNA) foi sintetizada utilizando primer complementar à regiao 3' do mRNA quimérico BCR/ABL, transcriptase reversa (Super Script II - Gibco-BRL) segundo sugestao do fabricante. A reaçao de PCR foi realizada em duas etapas: a primeira utilizando primers complementares à regiao BCR e ABL, num total de 25 ciclos com temperatura de 94 graus Celsius, 49 graus Celsius e 72 graus Celsius para desnaturaçao, anelamento e extensao, respectivamente; na segunda etapa foram utilizados primers internos aos primeiros (Nested-PCR) num total de 35 ciclos com temperatura de anelamento de 60 graus Celsius (primers sintetizados pela Genomic - Engenharia Molecular, SP). O controle de todo o procedimento técnico foi realizado pela amplificaçao de uma regiao do gene ABL. A presença de bandas características da LMC foram visualizadas após eletroforese em gel de poliacrilamida 6 por cento e coloraçao por brometo de etídio. O método foi considerado extremamente sensível e rápido para a detecçao da t(9;22) quando comparada com a citogenética convencional.

Artritis como manifestación de leucemia en niños / Arthritis as the leukemia manifestation in children

Se realiza el estudio de la clínica y el laboratorio de 8 niños con artritis como primera manifestación de Leucemia Aguda Linfoblástica. La forma clínica dominante en todos los pacientes fue la artritis asimétrica de grandes articulaciones. Las anormalidades hematológicas orientan al diagnóstico de artropatía leucémica