RESUMO
Continuing our interest in designing compounds preferentially potent and selective for MMP-13, we report on a series of hydroxamic acids with a flexible amide P1' substituents. We identify an amide which spares both MMP-1 and -14, and shows >500 fold selectivity for MMP-13 versus MMP-2 and -8.
Assuntos
Amidas/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Inibidores de Proteases/síntese química , Amidas/química , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/química , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por SubstratoRESUMO
Seeking compounds preferentially potent and selective for MMP-13, we reported in the preceding Letter on a series of hydroxamic acids with a flexible benzamide tail groups.(1a) Here, we replace the amide moiety with non-hydrolyzable heterocycles in an effort to improve half-life. We identify a hydroxamate tetrazole 4e that spares MMP-1 and -14, shows >400-fold selectivity versus MMP-8 and >600-fold selectivity versus MMP-2, and has a 4.8 h half-life in rats. X-ray data (1.9 Å) for tetrazole 4c is presented.
Assuntos
Amidas/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Sulfonas/síntese química , Amidas/química , Animais , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Compostos Heterocíclicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/química , Metaloproteinase 13 da Matriz/química , Modelos Moleculares , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , Sulfonas/químicaRESUMO
alpha-Piperidine-beta-sulfone hydroxamate derivatives were explored that are potent for matrix metalloproteinases (MMP)-2, -9, and -13 and are sparing of MMP-1. The investigation of the beta-sulfones subsequently led to the discovery of hitherto unknown alpha-sulfone hydroxamates that are superior to the corresponding beta-sulfones in potency for target MMPs, selectivity vs MMP-1, and exposure when dosed orally. alpha-Piperidine-alpha-sulfone hydroxamate 35f (SC-276) was advanced through antitumor and antiangiogenesis assays and was selected for development. Compound 35f demonstrates excellent antitumor activity vs MX-1 breast tumor in mice when dosed orally as monotherapy or in combination with paclitaxel.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Piperidinas/síntese química , Sulfonas/síntese química , Administração Oral , Inibidores da Angiogênese/síntese química , Inibidores da Angiogênese/química , Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Feminino , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Neoplasias Mamárias Experimentais/tratamento farmacológico , Neoplasias Mamárias Experimentais/mortalidade , Camundongos , Camundongos Nus , Paclitaxel/uso terapêutico , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonas/química , Sulfonas/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
α-Sulfone-α-piperidine and α-tetrahydropyranyl hydroxamates were explored that are potent inhibitors of MMP's-2, -9, and -13 that spare MMP-1, with oral efficacy in inhibiting tumor growth in mice and left-ventricular hypertrophy in rats and in the bovine cartilage degradation ex vivo explant system. α-Piperidine 19v (SC-78080/SD-2590) was selected for development toward the initial indication of cancer, while α-piperidine and α-tetrahydropyranyl hydroxamates 19w (SC-77964) and 9i (SC-77774), respectively, were identified as backup compounds.