Effect of gene-gene and gene-environment interactions associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity.

OBJECTIVES: This study evaluated the association between environmental factors and genetic variations in enzymes that metabolize antituberculosis (anti-TB) drugs [arylamine N-acetyltransferase 2, cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), glutathione S-transferase theta 1 (GSTT1), and glutathione S-transferase mu 1] with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity (ATDH). We also investigated the potential gene-gene and gene-environment interactions as well as their association with ATDH development in a population of hospitalized TB patients from Buenos Aires. PATIENTS AND METHODS: We investigated 364 TB patients who received anti-TB drugs. Physicians collected demographic and clinical data to identify environmental risk factors for ATDH development. Polymorphisms were detected using gene sequencing, PCR, and PCR-restriction fragment length polymorphisms. A binary logistic regression analysis was carried out to compare the results of TB patients with and without the development of hepatotoxicity. The multifactor dimensionality reduction method was used to examine genetic and environmental interactions in association with ATDH. RESULTS: This study suggests that the slow acetylator profile [odds ratio (OR): 3.02; 95% confidence interval (CI): 1.82-5.00; P<0.001], genotypes carrying the c2 variant (OR: 2.16; 95% CI: 1.33-3.51; P=0.002) or the A4 variant of CYP2E1 (OR: 2.13; 95% CI: 1.06-4.29; P=0.050), and female sex (OR: 1.94; 95% CI: 1.20-3.14; P=0.006) were independent predictor variables for ATDH. Patients carrying the slow acetylator profile and the c2 variant showed an increased risk (OR: 7.068; 95% CI: 3.34-14.95; P<0.001). We also identified a synergic interaction (epistasis) between GSTT1 and CYP2E1 associated with an increased risk for ATDH. A meaningful gene-environment interaction was associated with an increased risk of ATDH [testing balance accuracy=0.675 (P=0.001) and cross-validation consistency=10/10]. CONCLUSION: ATDH is a severe and prevalent adverse drug reaction and leads to drug discontinuation in 11% of TB patients. Our study created a prediction model that properly classified the 67.5% of TB patients in their risk of developing ATDH. The considerable number of TB patients in our country supports the use of pharmacogenetic testing and a comprehensive clinical history to identify patients with a high risk of suffering hepatotoxicity.

tagSNP rs1495741 as a useful molecular marker to predict antituberculosis drug-induced hepatotoxicity.

INTRODUCTION: It has been widely reported that the slow acetylator phenotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) is associated with the development of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity (ATDH). The aim of this report was to evaluate the level of agreement and accuracy of two recently recommended markers, the two-single nucleotide polymorphisms (SNP) (C282T and T341C) and tagSNP of NAT2 (rs1495741) genotypes, to predict the seven-SNP-inferred NAT2 phenotype in Bolivian and Argentinian tuberculosis (TB)-patient populations. In addition, we analyzed the association of these markers with ATDH. METHODS: We examined 331 TB patients who had been treated with anti-TB drugs. TagSNP of NAT2 genotyping was determined using PCR-restriction fragment length polymorphisms. The seven SNPs of NAT2 were determined using sequencing. Concordance analysis was carried out using Kendall's tau-b coefficient (w) and the degree of agreement with Cohen's κ coefficient (κ). Receiver operating characteristic receiver operating characteristic curves were obtained to measure the specificity and sensitivity of the method. A binary logistic regression was performed to identify variables associated with the development of ATDH. RESULTS: Both predictors showed a remarkable concordance (>95.0%) and an almost perfect agreement (κ>0.945; P<0.0001) with the predicted acetylator profile. However, the sensitivity of the tagSNP genotypes to predict the NAT2 acetylator phenotype was lower in the Bolivian population (92.3%) compared with the Argentinian population (100.0%). CONCLUSION: A nearly perfect agreement between both predictors and the predicted acetylation profile was observed with very high levels of sensitivity (>97%) and specificity (>98.0%). Furthermore, and as expected, both the two-SNP (C282T, T341C) and tagSNP were found to be independent variables in predicting ATDH with the same strength as seven-SNP of NAT2.

Sex, ethnicity, and slow acetylator profile are the major causes of hepatotoxicity induced by antituberculosis drugs.

BACKGROUND AND AIM: Treatment with antituberculosis (TB) drugs produces liver damage in a large proportion of patients. Isoniazid, an antibacterial drug, is primarily responsible for this hepatotoxicity. Several polymorphisms of the N-acetyltransferase 2 (NAT-2) and cytochrome P450 2E1 enzymes, which are involved in the metabolism of isoniazid, may be directly associated with the development of hepatotoxicity. This study was designed to analyze the association between the NAT-2 and CYP2E1 polymorphisms with the development of anti-TB drug-induced hepatotoxicity (ATDH). METHODS: One hundred and seventy-five TB patients who had been treated with anti-TB drugs were studied. The allelic and genotypic frequency distributions of the NAT-2 and CYP2E1 enzymes were studied using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphisms methodology. A binary logistic regression analysis was used to compare the results between TB patients with and without the development of hepatotoxicity. RESULTS: Having a slow acetylator status (odds ratio [OR] = 2.615; confidence interval [CI] = 1.264-5.411; P = 0.01), being female (OR = 2.734; CI = 1.325-5.639, P = 0.006), and having Bolivian ethnicity (OR = 2.711; CI = 1.307-6.625, P = 0.007) were found to be independent predictor variables for ATDH. CONCLUSIONS: This study showed that a patient's NAT-2 acetylator status, gender, and ethnic origin may be regarded as important risk factors for developing hepatotoxicity. Contrary to expectations, the CYP2E1 c1/c2 polymorphism did not show a significant association with hepatotoxicity in this study. Given the increases in TB cases and ATDH incidence levels, as well as the associated hospitalization costs, it may also be helpful to know patients' acetylator status prior to or at the beginning of the TB treatment regimen.

The distribution of allelic and genotypic frequencies of N-Acetyltransferase-2 variants in an Argentine population.

INTRODUCTION: Arylamine N-acetyltransferase-2 (NAT-2) is a key human enzyme in drug detoxification and elimination. Mutations in NAT-2 affect the activity of anti-tuberculosis drugs and result in three different phenotypes: rapid (RA), intermediate (IA) and slow acetylators (SA). METHODOLOGY: The allelic, genotypic and phenotypic frequencies of NAT-2 were studied in 185 patients from Buenos Aires by restriction fragment length polymorphism. RESULTS: The following allele frequencies were obtained: *4 = 29.9%, *5 = 37.0, *6 = 25.6%, *7 = 8% and *14 = 1.3%. With regard to the phenotype, we observed that 53.6% of the population was SA, 35.7% was IA and 10.7% was RA. CONCLUSION: A high prevalence of SA might have an impact on anti-TB drug-induced hepatotoxicity.

Tuberculosis vulvar: Una rara localización / Vulvar Tuberculosis: A Rare Localization

La tuberculosis vulvar es una rara localización de la enfermedad, que debe incluirse en los diagnósticos diferenciales de lesiones ulcerosas o exofíticas dolorosas a ese nivel. Se presenta el caso de una mujer joven, VIH negativa, con grave compromiso del estado general debido a una tuberculosis diseminada con múltiples localizaciones: pulmonar, renal, genital, intestinal y peritoneal. La cepa de Mycobacterium tuberculosis aislada del esputo, orina y tracto genital fue pansensible y la paciente respondió al tratamiento con drogas de primera línea.

The vulvar tuberculosis is an uncommon localization of tuberculosis, which has to be included in the differential diagnosis of painful vulvar ulcerative or exophytic lesions. This report presents a case of an HIV negative young woman with severe compromise of her health status, due to disseminated tuberculosis with multiple localizations: pulmonary, renal, genital, intestinal and peritoneal manifestations. The strain of Mycobacterium tuberculosis isolated from sputum, urine and the genital tract was susceptible to all the antituberculosis medicaments and the patient responded to treatment with first-line drugs.

Tuberculosis vulvar: Una rara localización

La tuberculosis vulvar es una rara localización de la enfermedad, que debe incluirse en los diagnósticos diferenciales de lesiones ulcerosas o exofíticas dolorosas a ese nivel. Se presenta el caso de una mujer joven, VIH negativa, con grave compromiso del estado general debido a una tuberculosis diseminada con múltiples localizaciones: pulmonar, renal, genital, intestinal y peritoneal. La cepa de Mycobacterium tuberculosis aislada del esputo, orina y tracto genital fue pansensible y la paciente respondió al tratamiento con drogas de primera línea.(AU)

The vulvar tuberculosis is an uncommon localization of tuberculosis, which has to be included in the differential diagnosis of painful vulvar ulcerative or exophytic lesions. This report presents a case of an HIV negative young woman with severe compromise of her health status, due to disseminated tuberculosis with multiple localizations: pulmonary, renal, genital, intestinal and peritoneal manifestations. The strain of Mycobacterium tuberculosis isolated from sputum, urine and the genital tract was susceptible to all the antituberculosis medicaments and the patient responded to treatment with first-line drugs.(AU)

Tubeculosis generalizada por Mycobacterium Bovis en un paciente inmunocompetente (presentación de un caso y revisión de la bibliografía) / Generalized tuberculosis by Mycobacterium bovis in a immunocompetent patient (case report and bibliographic review)

El Mycobacterium bovis es una variedad del complejo M. tuberculosis que afecta principalmente al ganado vacuno. Raramente puede producir tuberculosis pulmonar y extrapulmonar en el hombre. Presentamos el caso de una paciente de 72 años, con serología negativa para HIV y sin otras evidencias de inmunosupresión que se internó por tuberculosis pulmonar miliar, ósea y cutánea por M. bovis. El diagnóstico se confirmó por el examen directo y cultivo del esputo y la biopsia de piel. Al ingreso presentaba severa afectación de su estado general, pero luego de tres meses de tratamiento antituberculoso su evolución clínica y radiológica fue favorable. Analizamos la incidencia, las características del bacilo y las vías de contagio. Este es un caso poco frecuente de tuberculosis generalizada por M. bovis en un paciente inmunocompetente

Enfermedades intersticiales del pulmón: incidencia, etiología y estrategia diagnóstica en un centro especializado / Interstitial lung diseases: incidence, etiology and diagnostic strategy in a specialized center

Las enfermedades intersticiales del pulmón (EIP) son un grupo muy amplio y heterogéneo de enfermedades que comprometen difusamente el parénquima pulmonar afectando predominantemente al intersticio. Con el objetivo de determinar la incidencia y etiologías de las EIP y conocer la estrategia empleada para llegar al diagnóstico, se revisaron retrospectivamente las historia clínicas (HC) de los pacientes que consultaron por primera vez durante el período 2/1/99 al 30/12/00. Se seleccionaron las que cumplían con uno o más de los criterios aceptados para su diagnóstico. Se evaluó cada método de diagnóstico empleado, clasificándolos en métodos no invasivos (MNI): HC, Rx, TAC de tórax, pruebas de laboratorio y de función pulmonar; y métodos invasivos (MI): lavado broncoalveolar (LBA), biopsia transbronquial (BTB) y biopsia quirúrgica (BQ). De las 4518 HC revisadas, 88 (1,94 por ciento) presentaron EIP. En 67 pacientes (76 por ciento) se llegó a un diagnóstico específico (DE). Las etiologías más frecuentes fueron: TB 16 (18 por ciento), silicosis 14 (16 por ciento), sarcoidosis 8 (9 por ciento) y FPI 6 (6,8 por ciento). Utilizando solamente MNI se obtuvo el diagnóstico en 31 de los 67 pacientes (46 por ciento). En el resto, 36 pacientes (54 por ciento), el diagnóstico se hizo por MNI y MI. El LBA se realizó en la mitad de los casos (44 pacientes). En 13 (30 por ciento) permitió hacer DE y en 31 (70 por ciento) no contribuyó al diagnóstico. La BTB fue realizada en 32 pacientes (36 por ciento). En 9 (28 por ciento) permitió hacer el diagnóstico y en 23 (72 por ciento) no fue útil para el mismo. La BQ se practicó en 5 pacientes (6 por ciento) obteniéndose diagnóstico en 4 (80 por ciento). De los 21 pacientes sin DE, a 10 se le realizaron MI y a pesar de ello, no se pudo obtener el diagnóstico. Conclusiones: La incidencia de EIP fue baja (2 por ciento) si se la compara con otras enfermedades del aparato respiratorio. Las causas más frecuentes fueron: TB y silicosis. Esto podría deberse a que en nuestro hospital se derivan pacientes con estas patologías. En casi la mitad de los pacientes, el DE se realizó sólo por MNI. El rendimiento del LBA y la BTB fue de alrededor de 30 por ciento. En cambio, el de la BQ fue 80 por ciento. En 24 por ciento de los pacientes no pudo obtenerse DE. Esto podría deberse a que la BQ se realizó en sólo 5 pacientes. Recomendamos realizar la BQ con más frecuencia.

Tubeculosis generalizada por Mycobacterium Bovis en un paciente inmunocompetente (presentación de un caso y revisión de la bibliografía) / Generalized tuberculosis by Mycobacterium bovis in a immunocompetent patient (case report and bibliographic review)

El Mycobacterium bovis es una variedad del complejo M. tuberculosis que afecta principalmente al ganado vacuno. Raramente puede producir tuberculosis pulmonar y extrapulmonar en el hombre. Presentamos el caso de una paciente de 72 años, con serología negativa para HIV y sin otras evidencias de inmunosupresión que se internó por tuberculosis pulmonar miliar, ósea y cutánea por M. bovis. El diagnóstico se confirmó por el examen directo y cultivo del esputo y la biopsia de piel. Al ingreso presentaba severa afectación de su estado general, pero luego de tres meses de tratamiento antituberculoso su evolución clínica y radiológica fue favorable. Analizamos la incidencia, las características del bacilo y las vías de contagio. Este es un caso poco frecuente de tuberculosis generalizada por M. bovis en un paciente inmunocompetente

Enfermedades intersticiales del pulmón: incidencia, etiología y estrategia diagnóstica en un centro especializado / Interstitial lung diseases: incidence, etiology and diagnostic strategy in a specialized center

Las enfermedades intersticiales del pulmón (EIP) son un grupo muy amplio y heterogéneo de enfermedades que comprometen difusamente el parénquima pulmonar afectando predominantemente al intersticio. Con el objetivo de determinar la incidencia y etiologías de las EIP y conocer la estrategia empleada para llegar al diagnóstico, se revisaron retrospectivamente las historia clínicas (HC) de los pacientes que consultaron por primera vez durante el período 2/1/99 al 30/12/00. Se seleccionaron las que cumplían con uno o más de los criterios aceptados para su diagnóstico. Se evaluó cada método de diagnóstico empleado, clasificándolos en métodos no invasivos (MNI): HC, Rx, TAC de tórax, pruebas de laboratorio y de función pulmonar; y métodos invasivos (MI): lavado broncoalveolar (LBA), biopsia transbronquial (BTB) y biopsia quirúrgica (BQ). De las 4518 HC revisadas, 88 (1,94 por ciento) presentaron EIP. En 67 pacientes (76 por ciento) se llegó a un diagnóstico específico (DE). Las etiologías más frecuentes fueron: TB 16 (18 por ciento), silicosis 14 (16 por ciento), sarcoidosis 8 (9 por ciento) y FPI 6 (6,8 por ciento). Utilizando solamente MNI se obtuvo el diagnóstico en 31 de los 67 pacientes (46 por ciento). En el resto, 36 pacientes (54 por ciento), el diagnóstico se hizo por MNI y MI. El LBA se realizó en la mitad de los casos (44 pacientes). En 13 (30 por ciento) permitió hacer DE y en 31 (70 por ciento) no contribuyó al diagnóstico. La BTB fue realizada en 32 pacientes (36 por ciento). En 9 (28 por ciento) permitió hacer el diagnóstico y en 23 (72 por ciento) no fue útil para el mismo. La BQ se practicó en 5 pacientes (6 por ciento) obteniéndose diagnóstico en 4 (80 por ciento). De los 21 pacientes sin DE, a 10 se le realizaron MI y a pesar de ello, no se pudo obtener el diagnóstico. Conclusiones: La incidencia de EIP fue baja (2 por ciento) si se la compara con otras enfermedades del aparato respiratorio. Las causas más frecuentes fueron: TB y silicosis. Esto podría deberse a que en nuestro hospital se derivan pacientes con estas patologías. En casi la mitad de los pacientes, el DE se realizó sólo por MNI. El rendimiento del LBA y la BTB fue de alrededor de 30 por ciento. En cambio, el de la BQ fue 80 por ciento. En 24 por ciento de los pacientes no pudo obtenerse DE. Esto podría deberse a que la BQ se realizó en sólo 5 pacientes. Recomendamos realizar la BQ con más frecuencia. (AU)

Valor diagnóstico del enzimoinmunoensayo en la tuberculosis y en su asociación con el SIDA / Diagnostic value of the enzyme immunoassay in the tuberculosis and their association with AIDS

Se evaluó un enzimoinmunoensayo [EIE] para la detección de anticuerpos IgG anti-PPD circulantes como método rápido de diagnóstico de la tuberculosis, asociada o no a la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana [VIH]. Para ello se emplearon 841 muestras de suero pertenecientes a 271 niños y 570 adultos. La especificidad de este EIE fue 0.98 determinada en sueros de 55 niños no tuberculosos y 0.93 en 137 sueros de la población adulta control. La vacunación previa con BCG no modificó el nivel de anticuerpos anti-PDD en la población infantil. Los resultados de EIE fueron semejantes en adultos sanos tuberculino positivos y negativos. Sin embargo, este método no resultó útil para diferenciar micobacteriosis no tuberculosas o micosis de tuberculosis. La sensibilidad del EIE fue 0.51 determinada en 49 niños y 0.69 en 200 adultos con tuberculosis pulmonar o extrapulmonar confirmada por bacteriología. El resultado fue positivo en el 28.1 p.cto. de 114 niños y en el 48.6 p.cto. de 35 adultos con tuberculosis sin confirmación bacteriológica, con diversas localizaciones. La sensibilidad global de EIE y la del examen microscópico directo [ED] fueron similares [0.65 y 0.68 respectivamente]. Ambos métodos fueron positivos en el 49 p.cto. [122/249] del total de casos de tuberculosis confirmada por cultivo. El ED detectó 47 casos adicionales y el EIE otros 40. Este último permitió diagnosticar una proporción mayor de pacientes con localización extrapulmonar [19/40] que el ED [4/47]. El 84 p.cto. [209/249] de los casos resultó positivo por uno o por ambos métodos de diagnóstico rápido. De la población seropositiva para VIH, resultaron negativos para este EIE el 85.3 p.cto. [58/68] de los individuos asintomáticos y el 77.1 p.cto. [27/35] de los pacientes con patología no tuberculosa. Dos de los 4 pacientes tuberculosos fueron positivos por EIE. El 92.9 p.cto. [26/28] de los pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida [SIDA] no tuberculosos y el 87.5 p.cto. [7/8] de los tuberculosos carecían de anticuerpos anti-PDD. Se concluye que, excepto en los últimos estadíos de la infección por el VIH, el EIE evaluado puede complementar al ED en el diagnóstico rápido de la tuberculosis, particularmente en sus formas pulmonar no bacilífera, extrapulmonar e infantil.

Valor diagnóstico del enzimoinmunoensayo en la tuberculosis y en su asociación con el SIDA / Diagnostic value of the enzyme immunoassay in the tuberculosis and their association with AIDS

Se evaluó un enzimoinmunoensayo [EIE] para la detección de anticuerpos IgG anti-PPD circulantes como método rápido de diagnóstico de la tuberculosis, asociada o no a la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana [VIH]. Para ello se emplearon 841 muestras de suero pertenecientes a 271 niños y 570 adultos. La especificidad de este EIE fue 0.98 determinada en sueros de 55 niños no tuberculosos y 0.93 en 137 sueros de la población adulta control. La vacunación previa con BCG no modificó el nivel de anticuerpos anti-PDD en la población infantil. Los resultados de EIE fueron semejantes en adultos sanos tuberculino positivos y negativos. Sin embargo, este método no resultó útil para diferenciar micobacteriosis no tuberculosas o micosis de tuberculosis. La sensibilidad del EIE fue 0.51 determinada en 49 niños y 0.69 en 200 adultos con tuberculosis pulmonar o extrapulmonar confirmada por bacteriología. El resultado fue positivo en el 28.1 p.cto. de 114 niños y en el 48.6 p.cto. de 35 adultos con tuberculosis sin confirmación bacteriológica, con diversas localizaciones. La sensibilidad global de EIE y la del examen microscópico directo [ED] fueron similares [0.65 y 0.68 respectivamente]. Ambos métodos fueron positivos en el 49 p.cto. [122/249] del total de casos de tuberculosis confirmada por cultivo. El ED detectó 47 casos adicionales y el EIE otros 40. Este último permitió diagnosticar una proporción mayor de pacientes con localización extrapulmonar [19/40] que el ED [4/47]. El 84 p.cto. [209/249] de los casos resultó positivo por uno o por ambos métodos de diagnóstico rápido. De la población seropositiva para VIH, resultaron negativos para este EIE el 85.3 p.cto. [58/68] de los individuos asintomáticos y el 77.1 p.cto. [27/35] de los pacientes con patología no tuberculosa. Dos de los 4 pacientes tuberculosos fueron positivos por EIE. El 92.9 p.cto. [26/28] de los pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida [SIDA] no tuberculosos y el 87.5 p.cto. [7/8] de los tuberculosos carecían de anticuerpos anti-PDD. Se concluye que, excepto en los últimos estadíos de la infección por el VIH, el EIE evaluado puede complementar al ED en el diagnóstico rápido de la tuberculosis, particularmente en sus formas pulmonar no bacilífera, extrapulmonar e infantil. (AU)