RESUMO
The design, synthesis and SAR of a series of heterocyclic ring-constrained norepinephrine reuptake inhibitors are described. As racemates, the best compounds compare favorably with atomoxetine (IC(50)'s<10 nM) in potency at the transporter.
Assuntos
Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/química , Cloridrato de Atomoxetina , Química Farmacêutica/métodos , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2D6 , Citocromo P-450 CYP3A , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Desenho de Fármacos , Humanos , Indenos/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Modelos Químicos , Norepinefrina/química , Norepinefrina/metabolismo , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/metabolismo , Propilaminas/química , Serotonina/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and SAR of a series of chiral heterocyclic ring-constrained norepinephrine reuptake inhibitors are described. The best compounds compare favorably with atomoxetine in potency (IC(50)s<10 nM), selectivity against the other monoamine transporters, and inhibition of CYP2D6 (IC(50)s>1 microM). In addition, the compounds are generally more stable than atomoxetine to oxidative metabolism and thus are likely to have lower clearance in humans.
Assuntos
Inibidores da Captação Adrenérgica/síntese química , Inibidores da Captação Adrenérgica/farmacologia , Química Farmacêutica/métodos , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/síntese química , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/farmacologia , Norepinefrina/química , Oxigênio/química , Inibidores da Captação Adrenérgica/química , Cloridrato de Atomoxetina , Citocromo P-450 CYP2D6/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Norepinefrina/metabolismo , Propilaminas/química , Propilaminas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Simportadores/químicaRESUMO
The design, synthesis, and SAR of a series of retro bis-aminopyrrolidine ureas are described. Compounds from this series exhibited potent binding affinity and functional activity at MCH-R1, and good oral bioavailability in rat.
Assuntos
Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Receptores do Hormônio Hipofisário/antagonistas & inibidores , Ureia/análogos & derivados , Animais , Estrutura Molecular , Pirrolidinas/química , Ratos , Receptores do Hormônio Hipofisário/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/síntese química , Ureia/química , Ureia/farmacologiaRESUMO
The design, synthesis, and SAR of a series of retro bis-aminopyrrolidine ureas are described. Compounds from this series exhibited considerable binding affinity (Ki = 1 nM) and functional activity at MCH-R1, acceptable CYP2D6 inhibition, and good rat brain exposure.
Assuntos
Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacologia , Receptores de Somatostatina/antagonistas & inibidores , Ureia/análogos & derivados , Animais , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratos , Receptores de Somatostatina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/síntese química , Ureia/química , Ureia/farmacocinética , Ureia/farmacologiaRESUMO
Biaryl nitrile amines were prepared and found to have high affinity and selectivity for human and rat histamine H(3) receptors.
Assuntos
Compostos de Bifenilo/síntese química , Compostos de Bifenilo/farmacologia , Nitrilas/síntese química , Nitrilas/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Animais , Córtex Cerebral/efeitos dos fármacos , Córtex Cerebral/metabolismo , Cobaias , Humanos , Técnicas In Vitro , Ligantes , Ratos , Receptores Histamínicos H1/efeitos dos fármacos , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Receptores Histamínicos H2/efeitos dos fármacos , Receptores Histamínicos H2/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationships of homopiperazine-containing alkoxybiaryl nitriles employing various D-amino acid moieties and their N-furanoyl analogues were undertaken. This led to A-320436, a potent and selective non-imidazole H(3)-receptor antagonist possessing balanced affinity for both rat and human H(3)-receptors. This compound was shown to demonstrate in vitro and in vivo functional antagonism and is non-neurotoxic at doses (i.p.) up to 163 mg/kg in a general observation test.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores Histamínicos/síntese química , Piperazinas/síntese química , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Animais , Córtex Cerebral/efeitos dos fármacos , Córtex Cerebral/metabolismo , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Humanos , Camundongos , Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Ratos , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
SAR studies for novel non-imidazole containing H(3) receptor antagonists with high potency and selectivity for rat H(3) receptors are described. A high throughput screening lead, A-923, was further elaborated in a systematic manner to clarify a pharmacophore for this class of aryloxyalkyl piperazine based compounds.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores Histamínicos/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Cetonas/química , Piperazinas/química , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Aminas/química , Animais , Ligação Competitiva , Carbamatos/química , Córtex Cerebral/metabolismo , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/metabolismo , Humanos , Cinética , Ligantes , Ratos , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Receptores Histamínicos H2/metabolismo , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationship studies on novel non-imidazole, D-amino acid containing ligands of histamine 3 receptors are presented. A-304121 is a D-alanine piperazine amide with high affinity at the rat H(3) receptor.
Assuntos
Aminoácidos/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/metabolismo , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Acilação , Motivos de Aminoácidos , Aminoácidos/metabolismo , Animais , Ligação Competitiva , Disponibilidade Biológica , Córtex Cerebral/metabolismo , Humanos , Cinética , Ligantes , Piperazinas/química , Ratos , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Receptores Histamínicos H2/metabolismo , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Novel 4'-[(NR1R2-1-yl)]-propoxy-biaryl-4-carboxamides were designed and synthesized. All compounds were tested for affinity at histamine H(3)receptors. Most compounds were highly potent and selective for human and rat H(3) receptors and selected examples such as A-349821 showed functional antagonism of H(3) receptors in vitro and in a mouse dipsogenia model.
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Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Aminas/síntese química , Aminas/farmacologia , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/síntese química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Animais , Córtex Cerebral/efeitos dos fármacos , Córtex Cerebral/metabolismo , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Clonagem Molecular , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Comportamento de Ingestão de Líquido/efeitos dos fármacos , Haplorrinos , Humanos , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Camundongos , Ensaio Radioligante , Ratos , Receptores de Amina Biogênica/efeitos dos fármacos , Receptores de Amina Biogênica/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and biological evaluation of novel antagonists of the rat H(3) receptor are described. These compounds differ from prototypical H(3) antagonists in that they do not contain an imidazole moiety, but rather a substituted aminopyrrolidine moiety. A systematic modification of the substituents on the aminopyrrolidine ring was performed using pre-formatted precursor sets, where applicable, to afford several compounds with high affinity and selectivity for the H(3) receptor.