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J Med Chem ; 63(19): 11121-11130, 2020 10 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32897703

RESUMO

Herein, we report the identification and preclinical profile of a lead compound 10, (SPR519) as an equally potent dual inhibitor of PI3Kα and mTOR kinases. SPR519 exhibits an EC50 of low sub-micromolar range among various tested cancer cell lines such as A2780 (0.23 µM), PC3 (0.48 µM), and SKOV3 (0.50 µM). When administrated orally, it shows a considerably high plasma exposure (area under curve: 26,858 nM/h at 1 mg/kg) in mice. Moreover, it is found to be safe in animals with a dose of 30 mg/kg BID for 12 days in the dose tolerance study. SPR519 did not show any CYP or hERG liability. The identified lead compound demonstrates significant efficacy and bioavailability in ovarian and colon cancer xenograft models when evaluated for dose-ranging efficacy studies, at a dose as low as 2.5 mg/kg.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Desenho de Fármacos , Neoplasias/tratamento farmacológico , Fosfatidilinositol 3-Quinases/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Serina-Treonina Quinases TOR/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/uso terapêutico , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos , Neoplasias/patologia , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico
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