Conjugation of N-acylhydrazone and 1,2,4-oxadiazole leads to the identification of active antimalarial agents.

Malaria, caused by several Plasmodium species, is the major life-threatening parasitic infection worldwide. Due to the parasite resistance to quinoline based drugs, the search for antimalarial agents is necessary. Here, we report the structural design, synthesis and antiparasitic evaluation of two novel series of 1,2,4-oxadiazoles in conjugation to N-acylhydrazones, both groups recognized as privileged structures, as well as the studies on the antimalarial activity of 16 previous described analogues. By varying substituents attached to the phenyl ring, it was possible to retain, enhance or increase the antiparasitic activity in comparison to the nonsubstituted derivatives. Replacement of substituted aryl rings by ferrocenyl and cinnamyl moieties attached in the N-acylhydrazone ablated the antiparasitic response, evidencing the structural features associated with the activity. Active compounds exhibited in vitro potency similar to mefloquine, but not all inhibited ß-hematin formation. Additionally, the active compounds displayed low cytotoxicity in HepG2 cells and did not cause hemolysis in uninfected erythrocytes. In Plasmodium berghei-infected mice, the compounds reduced parasitemia but exhibited limited efficacy in increasing mice survival when compared to chloroquine, suggesting that pharmacological improvement is still necessary.

Design, synthesis and biological evaluation of 3-[4-(7-chloro-quinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propionic acid hydrazones as antiprotozoal agents.

N-Acylhydrazones derived from 7-chloro-4-piperazin-1-yl-quinoline were synthesized and biologically evaluated for blood-stage of Plasmodium falciparum and Entamoeba histolytica trophozoites. N-Acylhydrazone F12 was found to inhibit the P. falciparum growth as well as its life cycle with good selectivity, which was achieved by inhibiting hematin formation. Compound F24 showed better IC50 value than the amoebicidal drug metronidazole.

Synthesis of 4'-(2-ferrocenyl)-2,2':6'2''-terpyridine: characterization and antiprotozoal activity of Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II) complexes.

A terpyridine ligand Fctpy was reacted with divalent metals (Cu, Co, Mn, Ni and Zn), yielding five complexes of general formula [Metal(Fctpy)2][PF6]2. The structure of Fctpy was determined by single crystal X-ray diffraction studies. The complexes characterized using various spectroscopic techniques suggested an octahedral geometry around the central metal ion. These complexes were screened for their antiamoebic, trypanocidal and antimalarial activities. It was found that, complexes 2 and 3 showed better IC50 values than metronidazole against HM1:IMSS strain of Entamoeba histolytica. A substantial parasitic inhibition was not observed for the trypanocidal activity. However, for the erythrocytic stage of W2 strain of Plasmodium falciparum, the complexes inhibited ß-hematin formation. At the concentration of 10 µg/mL, these complexes did not display toxicity.

Atividade antimalárica, espectro e mecanismo de ação de compostos de rutênio e platina com a cloroquina / Antimalarial activity, spectrum and mechanism of action of ruthenium and platinum compounds with chloroquine

INTRODUÇÃO: A malária é uma das doenças infecciosas de maior incidência e que mais leva a óbito no mundo. Os medicamentos disponíveis são capazes de combater o parasita no ciclo intraeritrocítico, no entanto há cepas resistentes ao tratamento com quinolinas e temisininas. Além disso, os medicamentos em uso clínico não eliminam as formas sexuadas do parasita, responsáveis pela transmissão, nem os hipnozoítos, fase hepática latente causadora das recidivas da doença. Em virtude disso, é necessário identificar novos fármacos antimaláricos. Dentre as classes de moléculas com potencial terapêutico antimalárico, os complexos com metais de transição se destacam como possíveis candidatos...

Atividade antimalárica, espectro e mecanismo de ação de compostos de rutênio e platina com a cloroquina

INTRODUÇÃO: A malária é uma das doenças infecciosas de maior incidência e que mais leva a óbito no mundo. Os medicamentos disponíveis são capazes de combater o parasita no ciclo intraeritrocítico, no entanto há cepas resistentes ao tratamento com quinolinas e temisininas. Além disso, os medicamentos em uso clínico não eliminam as formas sexuadas do parasita, responsáveis pela transmissão, nem os hipnozoítos, fase hepática latente causadora das recidivas da doença. Em virtude disso, é necessário identificar novos fármacos antimaláricos. Dentre as classes de moléculas com potencial terapêutico antimalárico, os complexos com metais de transição se destacam como possíveis candidatos. OBJETIVO:Identificar potenciais fármacos antiparasitários para o tratamento da malária, com base em moléculas do tipo complexos metálicos com a cloroquina. MATERIAL E MÉTODOS: Em relação ao metal utilizado, o átomo de rutênio está presente nos compostos MCQ, FCQ, BCQ,FFCQ e a platina nos compostos WV-90, WV-92, WV-93, WV-94. Dois complexos sem a presença da cloroquina na sua composição, FCL e WV-48, também foram testados como antimaláricos. RESULTADOS: A inibição do crescimento in vitro no ciclo eritrocítico das cepas 3D7 (sensível à cloroquina) e W2 (resistente à cloroquina) do Plasmodium falciparum revelou que os complexos sem cloroquina não apresentaram atividade em concentrações inferiores à 3.0 µM. Entretanto, a incorporação da cloroquina na composição de complexos de platina e rutênio resultou em compostos com atividade antiparasitária em concentrações abaixo de 1.0 µM. Portanto, a presença da cloroquina se mostrou essencial para a atividade antimalárica. Quando a potência e seletividade in vitro dos complexos metálicos foram comparadas à cloroquina, observou-se que nenhum dos complexos metálicos apresentou potência ou seletividade superiores às da cloroquina. Em trofozoítos, os complexos de rutênio apresentaram uma ação parasiticida mais rápida que a cloroquina, enquanto que os complexos de platina apresentaram uma ação mais lenta que os de rutênio, mostrando um perfil mais similar à cloroquina. Tal como a cloroquina, os complexos de platina e de rutênio inibiram a polimerização da hemina em ß-hematina. Os complexos de rutênio exerceram ação parasiticida em cultura de trofozoítos através da produção de ROS, enquanto que os complexos de platina não induzem de maneira significativa tal produção. Os complexos de platina reduziram a viabilidade da mitocôndria em trofozoítos. Ao contrário da cloroquina, que apresenta um espectro de ação restrito ao ciclo eritrocítico do Plasmodium, tanto os complexos de rutênio quanto os de platina apresentaram um espectro de ação mais amplo, reduzindo a viabilidade de gametócitos do P. falciparum e inibindo a carga parasitária em células infectadas com esporozoítos do P. berguei. Em camundongos infectados com a cepa NK65 do P. berghei o tratamento com complexo MCQ reduziu em 95.1% a parasitemia e em 40% a taxa de mortalidade quando administrado na dose de 50 mg/kg por via intraperitoneal. CONCLUSÃO: Os dados aqui apresentados são de extrema relevância na compreensão de compostos inorgânicos, em especial complexos metálicos, como candidatos a agentes antimaláricos.