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ACS Chem Biol ; 13(10): 2862-2867, 2018 10 19.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30200762

RESUMO

P300/CBP-associated factor (PCAF) and general control nonderepressible 5 (GCN5) are closely related epigenetic proteins, each containing an acetyltransferase domain and a bromodomain. Consistent with reported roles for these proteins in immune function, we find that PCAF-deficient macrophages exhibit a markedly reduced ability to produce cytokines upon stimulation with lipopolysaccharide (LPS). Investigating the potential to target this pathway pharmacologically, we show that chemical inhibition of the PCAF/GCN5 bromodomains is insufficient to recapitulate the diminished inflammatory response of PCAF-deficient immune cells. However, by generating the first PCAF/GCN5 proteolysis targeting chimera (PROTAC), we identify small molecules able to degrade PCAF/GCN5 and to potently modulate the expression of multiple inflammatory mediators in LPS-stimulated macrophages and dendritic cells. Our data illustrate the power of the PROTAC approach in the context of multidomain proteins, revealing a novel anti-inflammatory therapeutic opportunity for targeting PCAF/GCN5.


Assuntos
Benzoatos/farmacologia , Piperidinas/farmacologia , Piridazinas/farmacologia , Fatores de Transcrição de p300-CBP/metabolismo , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal , Animais , Benzoatos/síntese química , Benzoatos/química , Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos , Citocinas/metabolismo , Células Dendríticas/metabolismo , Humanos , Inflamação/induzido quimicamente , Inflamação/metabolismo , Lipopolissacarídeos , Macrófagos/metabolismo , Camundongos , Monócitos/metabolismo , Peptídeo Hidrolases/metabolismo , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/química , Domínios Proteicos , Proteólise , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Estereoisomerismo , Ubiquitina-Proteína Ligases , Fatores de Transcrição de p300-CBP/química
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