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Nat Genet ; 51(10): 1518-1529, 2019 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31570891

RESUMO

RNA modifications are emerging as key determinants of gene expression. However, compelling genetic demonstrations of their relevance to human disease are lacking. Here, we link ribosomal RNA 2'-O-methylation (2'-O-Me) to the etiology of dyskeratosis congenita. We identify nucleophosmin (NPM1) as an essential regulator of 2'-O-Me on rRNA by directly binding C/D box small nucleolar RNAs, thereby modulating translation. We demonstrate the importance of 2'-O-Me-regulated translation for cellular growth, differentiation and hematopoietic stem cell maintenance, and show that Npm1 inactivation in adult hematopoietic stem cells results in bone marrow failure. We identify NPM1 germline mutations in patients with dyskeratosis congenita presenting with bone marrow failure and demonstrate that they are deficient in small nucleolar RNA binding. Mice harboring a dyskeratosis congenita germline Npm1 mutation recapitulate both hematological and nonhematological features of dyskeratosis congenita. Thus, our findings indicate that impaired 2'-O-Me can be etiological to human disease.


Assuntos
Disceratose Congênita/genética , Epigenômica/métodos , Mutação em Linhagem Germinativa , Proteínas Nucleares/genética , Processamento Pós-Transcricional do RNA , RNA Mensageiro/genética , RNA Ribossômico/genética , Animais , Disceratose Congênita/patologia , Perfilação da Expressão Gênica , Células-Tronco Hematopoéticas , Masculino , Metilação , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Proteínas Nucleares/química , Nucleofosmina , RNA Nucleolar Pequeno , Transcriptoma
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