RESUMO
Chemical modulation of a formerly disclosed DGAT-1 inhibitor resulted in the identification of a compound with a suitable profile for preclinical development. Optimisation of solubility is discussed and a PK/PD study is presented.
Assuntos
Diacilglicerol O-Aciltransferase/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Oxidiazóis/farmacologia , Tiadiazóis/farmacologia , Diacilglicerol O-Aciltransferase/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Oxidiazóis/síntese química , Oxidiazóis/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazóis/síntese química , Tiadiazóis/químicaRESUMO
Starting from 11ß-HSD1 inhibitors that were active ex vivo but with Cyp 3A4 liability, we obtained a new series of adamantane ureas displaying potent inhibition of both human and rodent 11ß-HSD1 enzymes, devoid of Cyp 3A4 interactions, and rationally designed to provide long-lasting inhibition in target tissues. Final optimizations lead to SAR184841 with good oral pharmacokinetic properties showing in vivo activity and improvement of metabolic parameters in a physiopathological model of type 2 diabetes.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Adamantano/farmacologia , Diabetes Mellitus Experimental/tratamento farmacológico , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/metabolismo , Adamantano/química , Adamantano/farmacocinética , Animais , Diabetes Mellitus Experimental/metabolismo , Diabetes Mellitus Tipo 2/metabolismo , Modelos Animais de Doenças , Humanos , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel class of DGAT1 inhibitors containing a thiadiazole core has been discovered. Chemical optimization lead to inhibitors of human DGAT1 with an appropriate ADME profile and that show in vivo activity in target tissues.
Assuntos
Diacilglicerol O-Aciltransferase/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Hipoglicemiantes/síntese química , Tiadiazóis/síntese química , Triglicerídeos/antagonistas & inibidores , Células CACO-2 , Ensaios Clínicos como Assunto , Diacilglicerol O-Aciltransferase/metabolismo , Descoberta de Drogas , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Hipoglicemiantes/farmacologia , Modelos Moleculares , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazóis/farmacologia , Triglicerídeos/biossínteseRESUMO
A High Throughput Screening campaign allowed the identification of a novel class of ureas as 11ß-HSD1 inhibitors. Rational chemical optimization provided potent and selective inhibitors of both human and murine 11ß-HSD1 with an appropriate ADME profile and ex vivo activity in target tissues.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/química , Pirazóis/química , Pirrolidinas/química , Ureia/química , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/metabolismo , Administração Oral , Animais , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Camundongos , Ureia/síntese química , Ureia/farmacocinéticaRESUMO
The tetrahydronaphthalene-benzoxazine glucocorticoid receptor (GR) partial agonist 4b was optimized to produce potent full agonists of GR. Aromatic ring substitution of the tetrahydronaphthalene leads to weak GR antagonists. Discovery of an "agonist trigger" substituent on the saturated ring of the tetrahydronaphthalene leads to increased potency and efficacious GR agonism. These compounds are efficacy selective in an NFkB GR agonist assay (representing transrepression effects) over an MMTV GR agonist assay (representing transactivation effects). 52 and 60 have NFkB pIC(50) = 8.92 (105%) and 8.69 (92%) and MMTV pEC(50) = 8.20 (47%) and 7.75 (39%), respectively. The impact of the trigger substituent on agonism is modeled within GR and discussed. 36, 52, and 60 have anti-inflammatory activity in a mouse model of inflammation after topical dosing with 52 and 60, having an effect similar to that of dexamethasone. The original lead was discovered by a manual agreement docking method, and automation of this method is also described.
Assuntos
Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Benzoxazinas/síntese química , Receptores de Glucocorticoides/agonistas , Tetra-Hidronaftalenos/síntese química , Administração Tópica , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Benzoxazinas/química , Benzoxazinas/farmacologia , Ligação Competitiva , Linhagem Celular , Dexametasona/farmacologia , Humanos , Hipersensibilidade Tardia/tratamento farmacológico , Camundongos , Modelos Moleculares , Ensaio Radioligante , Receptores de Glucocorticoides/antagonistas & inibidores , Receptores de Glucocorticoides/genética , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tetra-Hidronaftalenos/química , Tetra-Hidronaftalenos/farmacologia , Transcrição Gênica/efeitos dos fármacos , Ativação Transcricional/efeitos dos fármacosRESUMO
Structurally related glucocorticoid receptor (GR) binders were docked into the GR active site to select the binding mode closest to the true docking mode. This process, termed an "agreement docking method", led to the design of tetrahydronaphthalene 9. The method was validated by the syntheses of 9 and related analogues, which are potent binders of GR. 15a is a partial agonist while 9e and 15a are micromolar antagonists in a mouse mammary tumor virus transactivation assay.