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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(21): 6047-52, 2009 Nov 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19796938

RESUMO

The discovery of 5,5'- and 6,6'-dialkyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-ones as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC50 <0.10 microM). In vitro DMPK data for selected compounds as well as crystal structures of representative inhibitors complexed with the NS5B protein are also disclosed.


Assuntos
Antivirais/química , Inibidores Enzimáticos/química , Hepacivirus/enzimologia , Piridonas/química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Macaca fascicularis , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(2): 451-8, 2009 Jan 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19054673

RESUMO

5,6-Dihydro-1H-pyridin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Among these, compound 4ad displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)<25nM, EC(50) (1b)=16nM), good in vitro DMPK properties, as well as moderate oral bioavailability in monkeys (F=24%).


Assuntos
RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Haplorrinos , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/química , Piridonas/farmacocinética , Relação Estrutura-Atividade
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(22): 6404-12, 2009 Nov 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19818610

RESUMO

A novel series of non-nucleoside small molecules containing a tricyclic dihydropyridinone structural motif was identified as potent HCV NS5B polymerase inhibitors. Driven by structure-based design and building on our previous efforts in related series of molecules, we undertook extensive SAR studies, in which we identified a number of metabolically stable and very potent compounds in genotype 1a and 1b replicon assays. This work culminated in the discovery of several inhibitors, which combined potent in vitro antiviral activity against both 1a and 1b genotypes, metabolic stability, good oral bioavailability, and high C(12) (PO)/EC(50) ratios.


Assuntos
Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Antivirais/farmacocinética , Química Farmacêutica , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Genótipo , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepatite C , Estrutura Molecular , RNA Polimerase Dependente de RNA , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores
4.
Assay Drug Dev Technol ; 6(1): 69-81, 2008 Feb.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18336087

RESUMO

ATLAS (Any Target Ligand Affinity Screen) (Anadys Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA) is a homogeneous, affinity-based high-throughput screening technology based on protein thermal denaturation and the ability of ligands to bind and stabilize the target protein from unfolding. To further understand the assay sensitivity for the identification of ligands that bind to soluble protein targets, firefly luciferase was chosen to characterize the technology. Luciferase is a multidomain protein with a complex unfolding pathway. Binding of ATP results in a stabilizing conformational rearrangement of the domains. Using luciferase to characterize the ATLAS technology allowed us to evaluate the generality of the screening method for the identification of ligand binding to any target. Luciferase inhibitors identified from functional screens were used to assess the capability of ATLAS to rank order inhibitors. Comparison of the ATLAS 50% effective concentration with other biophysical and biochemical methods offered insight into optimizing ATLAS assay conditions to maximize sensitivity to compound binding and protein stabilization. The results show the importance of characterizing the thermal unfolding and aggregation behavior of the protein to allow the ATLAS screen to be optimally designed.


Assuntos
Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Proteínas/química , Trifosfato de Adenosina/farmacologia , Fenômenos Biofísicos , Biofísica , Calibragem , Calorimetria , Dicroísmo Circular , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Genes Reporter/genética , Histidina , Temperatura Alta , Indicadores e Reagentes , Cinética , Ligantes , Luz , Luciferases/antagonistas & inibidores , Luciferases/genética , Oligopeptídeos , Conformação Proteica , Desnaturação Proteica , Espalhamento de Radiação
5.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(4): 1413-8, 2008 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18242088
6.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(4): 1419-24, 2008 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18226901
7.
8.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(20): 5635-9, 2008 Oct 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18796353

RESUMO

The synthesis of 4-(1',1'-dioxo-1',4'-dihydro-1'lambda(6)-benzo[1',2',4']thiadiazin-3'-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-ones bearing 6-amino substituents as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC(50)<0.10 microM). In vitro DMPK data (microsome t(1/2), Caco-2 P(app)) for many of the compounds are also disclosed, and a crystal structure of a representative inhibitor complexed with the NS5B protein is discussed.


Assuntos
Antivirais/síntese química , Química Farmacêutica/métodos , Óxidos S-Cíclicos/síntese química , Piridazinas/química , Piridazinas/síntese química , Tiadiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Antivirais/farmacologia , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Óxidos S-Cíclicos/farmacologia , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/química , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos/metabolismo , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazinas/farmacologia
9.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(14): 4181-5, 2008 Jul 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18554907

RESUMO

A novel series of HCV NS5B polymerase inhibitors comprising 1,1-dioxoisothiazoles and benzo[b]thiophene-1,1-dioxides were designed, synthesized, and evaluated. SAR studies guided by structure-based design led to the identification of a number of potent NS5B inhibitors with nanomolar IC(50) values. The most potent compound exhibited IC(50) less than 10nM against the genotype 1b HCV polymerase and EC(50) of 70 nM against a genotype 1b replicon in cell culture. The DMPK properties of selected compounds were also evaluated.


Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Tiazóis/síntese química , Tiofenos/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , RNA Viral/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/farmacocinética , Tiofenos/farmacocinética
10.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(12): 3616-21, 2008 Jun 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18487044

RESUMO

Pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the discovery of compound 3 k, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; EC(50) (1b)=12 nM) as well as good stability towards human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).


Assuntos
Antivirais/farmacologia , Piridazinas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/química
11.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(16): 4628-32, 2008 Aug 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18662878

RESUMO

4-(1,1-Dioxo-1,4-dihydro-1lambda(6)-benzo[1,4]thiazin-3-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the identification of compound 3a that displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (1b IC(50)<10 nM; 1b EC(50)=1.1 nM) as well as good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).


Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Hepacivirus/enzimologia , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacologia , Tiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiazinas/química , Tiazinas/farmacologia , Fatores de Tempo
12.
Bioorg Med Chem Lett ; 18(11): 3446-55, 2008 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18457949

RESUMO

5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Lead optimization led to the discovery of compound 3a, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays [IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)=22 nM; EC(50) (1b)=5nM], good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min), and high ratios of liver to plasma concentrations 12h after a single oral administration to rats.


Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antivirais/sangue , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Piridazinas/sangue , Piridazinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade
13.
Oncotarget ; 9(97): 36914-36928, 2018 Dec 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30651925

RESUMO

Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) binds to death receptors and induces apoptosis in various cancer cell lines while sparing normal cells. Recombinant TRAIL has shown good safety and efficacy profiles in preclinical cancer models. However, clinical success has been limited due to poor PK and development of resistance to death receptor-induced apoptosis. We have addressed these issues by creating a fusion protein of TRAIL and arginine deiminase (ADI). The fusion protein benefits from structural and functional synergies between its two components and has an extended half-life in vivo. ADI downregulates survivin, upregulates DR5 receptor and sensitizes cancer cells to TRAIL induced apoptosis. ADI-TRAIL fusion protein was efficacious in a number of cell lines and synergized with some standard of care drugs. In an HCT116 xenograft model ADI-TRAIL localized to the tumor and induced dose-dependent tumor regression, the fusion protein was superior to rhTRAIL administered at the same molar amounts.

15.
J Med Chem ; 49(3): 1202-6, 2006 Feb 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16451085

RESUMO

Since the discovery that FK-506 promotes neurite outgrowth, considerable attention has been focused on the development of potent nonimmunosuppressive ligands for FK-506 binding proteins (FKBPs). Such neuroimmunophilin agents have been reported to show neuroregenerative activity in a variety of cell and animal models including neurite outgrowth, age-related cognitive decline, Parkinson's disease, peripheral nerve injury, optic nerve degeneration, and diabetic neuropathy. We have designed and synthesized a unique series of tetracyclic aza-amides that have been shown to be potent FKBP12 rotamase inhibitors. The structure-activity relationships established in this study have demonstrated diverse structural modifications that result in potent rotamase inhibitory activity.


Assuntos
Amidas/síntese química , Compostos Aza/síntese química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Fármacos Neuroprotetores/síntese química , Proteína 1A de Ligação a Tacrolimo/antagonistas & inibidores , Proteína 1A de Ligação a Tacrolimo/química , Amidas/química , Compostos Aza/química , Sítios de Ligação , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/química , Ligação de Hidrogênio , Isoquinolinas/síntese química , Isoquinolinas/química , Ligantes , Fármacos Neuroprotetores/química , Relação Estrutura-Atividade , Tacrolimo/química
16.
J Mol Biol ; 342(3): 943-52, 2004 Sep 17.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15342248

RESUMO

The enzyme 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (HSD10), also known as amyloid beta-peptide-binding alcohol dehydrogenase (ABAD), has been implicated in the development of Alzheimer's disease. This protein, a member of the short-chain dehydrogenase/reductase family of enzymes, has been shown to bind beta-amyloid and to participate in beta-amyloid neurotoxicity. We have determined the crystal structure of human ABAD/HSD10 complexed with NAD(+) and an inhibitory small molecule. The inhibitor occupies the substrate-binding site and forms a covalent adduct with the NAD(+) cofactor. The crystal structure provides a basis for the design of potent, highly specific ABAD/HSD10 inhibitors with potential application in the treatment of Alzheimer's disease.


Assuntos
3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenases/antagonistas & inibidores , 3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenases/química , Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Doença de Alzheimer/enzimologia , 3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenases/genética , 3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenases/metabolismo , Sequência de Aminoácidos , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Sequência de Bases , Domínio Catalítico , Cristalografia por Raios X , DNA Complementar/genética , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Técnicas In Vitro , Cinética , Modelos Moleculares , Dados de Sequência Molecular , Mutagênese Sítio-Dirigida , NAD/química , Conformação Proteica , Estrutura Quaternária de Proteína , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Proteínas Recombinantes/química , Proteínas Recombinantes/genética , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Homologia de Sequência de Aminoácidos
17.
Bioorg Med Chem Lett ; 14(22): 5667-72, 2004 Nov 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15482944

RESUMO

A series of myxopyronin B analogs has been prepared via a convergent synthetic route and were tested for in vitro inhibitory activity against DNA-dependent RNA polymerase and antibacterial activity against E. coli and S. aureus. The parent lead compound proved to be very sensitive to even small changes. Only the achiral desmethyl myxopyronin B (1a) provided enhanced potency.


Assuntos
Antibacterianos/síntese química , Antibacterianos/farmacologia , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Lactonas/síntese química , Lactonas/farmacologia , Escherichia coli/efeitos dos fármacos , Estudos de Avaliação como Assunto , Estrutura Molecular , Staphylococcus aureus/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade
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