Myosin-binding Protein C Compound Heterozygous Variant Effect on the Phenotypic Expression of Hypertrophic Cardiomyopathy.

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant genetic disease caused by mutations in genes encoding sarcomere proteins. It is the major cause of sudden cardiac death in young high-level athletes. Studies have demonstrated a poorer prognosis when associated with specific mutations. The association between HCM genotype and phenotype has been the subject of several studies since the discovery of the genetic nature of the disease. This study shows the effect of a MYBPC3 compound variant on the phenotypic HCM expression. A family in which a young man had a clinical diagnosis of HCM underwent clinical and genetic investigations. The coding regions of the MYH7, MYBPC3 and TNNT2 genes were sequenced and analyzed. The proband present a malignant manifestation of the disease, and is the only one to express HCM in his family. The genetic analysis through direct sequencing of the three main genes related to this disease identified a compound heterozygous variant (p.E542Q and p.D610H) in MYBPC3. A family analysis indicated that the p.E542Q and p.D610H alleles have paternal and maternal origin, respectively. No family member carrier of one of the variant alleles manifested clinical signs of HCM. We suggest that the MYBPC3-biallelic heterozygous expression of p.E542Q and p.D610H may cause the severe disease phenotype seen in the proband. Resumo A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença autossômica dominante causada por mutações em genes que codificam as proteínas dos sarcômeros. É a principal causa de morte súbita cardíaca em atletas jovens de alto nível. Estudos têm demonstrado um pior prognóstico associado a mutações específicas. A associação entre genótipo e fenótipo em CMH tem sido objeto de diversos estudos desde a descoberta da origem genética dessa doença. Este trabalho apresenta o efeito de uma mutação composta em MYBPC3 na expressão fenotípica da CMH. Uma família na qual um jovem tem o diagnóstico clínico de CMH foi submetida à investigação clínica e genética. As regiões codificadoras dos genes MYH7, MYBPC3 e TNNT2 foram sequenciadas e analisadas. O probando apresenta uma manifestação maligna da doença e é o único em sua família a desenvolver CMH. A análise genética pelo sequenciamento direto dos três principais genes relacionados à essa doença identificou uma variante em heterozigose composta (p.E542Q e p.D610H) em MYBPC3. A análise da família mostrou que os alelos p.E542Q e p.D610H tem origem paterna e materna, respectivamente. Nenhum familiar portador de um dos alelos variantes manifestou sinais clínicos de CMH. Sugerimos que a expressão heterozigótica bialélica de p.E542Q e p.D610H pode ser responsável pelo fenótipo severo da doença encontrada no probando.

Echocardiographic assessment of right ventricular function by two-dimensional strain in patients with left-sided valvular heart disease: comparison whit three-dimendional echocardiography / Avaliação ecocardiográfica da função ventricular direita por strain bidimensional em pacientes com valvopatia à esquerda: comparação com ecocardiografia tridimensional

Background: Right ventricular (RV) dysfunction is a well-known predictor of mortality in patients with valvular heart disease (VHD). The assessment of RV function is often difficult due to complex geometry and hemodynamic factors. Objective: We aim to analyze RV function in patients with severe mitral and/or aortic valve disease using two-dimensional strain (2DS) imaging and conventional echocardiographic parameters, comparing it with right ventricular ejection fraction (RVEF) measured by three-dimensional echocardiography (3DE). Methods: Fifty-three patients with severe mitral and/or aortic VHD underwent complete transthoracic echocardiogram in the preoperative setting for cardiac surgery, including conventional echocardiographic parameters of RV function and speckle-tracking derived 2DS indices: RV global longitudinal strain (RVGS) and RV free wall longitudinal strain (RVFWS). Conventional echocardiographic and 2DS parameters were compared with real-time 3DE RVEF using Spearman correlation test. For comparison between two groups of patients based on the presence of RV dysfunction (normal RVEF ≥ 44% - A, abnormal RVEF < 44% - B), we used nonparametric Mann-Whitney U test. ROC (receiver operating characteristic) curve analysis was used to assess the clinical utility of all RV function variables in defining RV dysfunction. P values <0,05 were considered statistically significant.Results: We found a significant correlation between all parameters and RVEF (p<0.05), with best results for RV fractional area change (FAC), RVGS, and RVFWS. Dividing the population into two-groups based on RVEF, we found 14 patients with RV dysfunction (27.4%), and significant differences between the groups for all RV function variables. For detection of RV dysfunction defined by 3DE, ROC curve analysis showed the best area under the curve (AUC) for RVGS (0.872), RVFWS (0.851) and FAC (0.932). Conclusions: We observed significant correlation between RVGS, RVFWS and RVEF, with good accuracy in detecting RV dysfunction, comparable to FAC and better than other conventional parameters of RV function assessment. The evaluation of RV myocardial deformation with 2DS may have additional diagnostic and prognostic value in patients with severe left-sided VHD

Myosin-binding Protein C Compound Heterozygous Variant Effect on the Phenotypic Expression of Hypertrophic Cardiomyopathy / Mutação em Hetrozigose Composta no Gene da Proteína C Ligante de Miosina e sua Expressão Fenotípica na Cardiomiopatia Hipertrófica

Abstract Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant genetic disease caused by mutations in genes encoding sarcomere proteins. It is the major cause of sudden cardiac death in young high-level athletes. Studies have demonstrated a poorer prognosis when associated with specific mutations. The association between HCM genotype and phenotype has been the subject of several studies since the discovery of the genetic nature of the disease. This study shows the effect of a MYBPC3 compound variant on the phenotypic HCM expression. A family in which a young man had a clinical diagnosis of HCM underwent clinical and genetic investigations. The coding regions of the MYH7, MYBPC3 and TNNT2 genes were sequenced and analyzed. The proband present a malignant manifestation of the disease, and is the only one to express HCM in his family. The genetic analysis through direct sequencing of the three main genes related to this disease identified a compound heterozygous variant (p.E542Q and p.D610H) in MYBPC3. A family analysis indicated that the p.E542Q and p.D610H alleles have paternal and maternal origin, respectively. No family member carrier of one of the variant alleles manifested clinical signs of HCM. We suggest that the MYBPC3-biallelic heterozygous expression of p.E542Q and p.D610H may cause the severe disease phenotype seen in the proband.

Resumo A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença autossômica dominante causada por mutações em genes que codificam as proteínas dos sarcômeros. É a principal causa de morte súbita cardíaca em atletas jovens de alto nível. Estudos têm demonstrado um pior prognóstico associado a mutações específicas. A associação entre genótipo e fenótipo em CMH tem sido objeto de diversos estudos desde a descoberta da origem genética dessa doença. Este trabalho apresenta o efeito de uma mutação composta em MYBPC3 na expressão fenotípica da CMH. Uma família na qual um jovem tem o diagnóstico clínico de CMH foi submetida à investigação clínica e genética. As regiões codificadoras dos genes MYH7, MYBPC3 e TNNT2 foram sequenciadas e analisadas. O probando apresenta uma manifestação maligna da doença e é o único em sua família a desenvolver CMH. A análise genética pelo sequenciamento direto dos três principais genes relacionados à essa doença identificou uma variante em heterozigose composta (p.E542Q e p.D610H) em MYBPC3. A análise da família mostrou que os alelos p.E542Q e p.D610H tem origem paterna e materna, respectivamente. Nenhum familiar portador de um dos alelos variantes manifestou sinais clínicos de CMH. Sugerimos que a expressão heterozigótica bialélica de p.E542Q e p.D610H pode ser responsável pelo fenótipo severo da doença encontrada no probando.

Strain 2D como Método de Avaliação da Contratilidade Ventricular esquerda / 2D Strain as a method for evaluating left ventricular function: analysis of its reproducibility in daily practice

Objetivo: Avaliar a reprodutibilidade do strain 2D (St2D) longitudinal (long) do VE, na prática diária. Método: Estudo prospectivo, transversal com 60 pacientes consecutivos, utilizando-se ecocardiógrafo Vivid7 GE, com software, para análise automática da função por imagem (AFI) do St2D. As projeções apical 3 câmaras, 4 câmaras e 2 câmaras foram digitalizadas para análise da variabilidade intra (VIaO) e interobservador (VIeO). A qualidade da imagem (QI) foi definida como muito boa (MB) ou boa (B), quando se visualizava bem todas as paredes; regular (R), quando não se visualizava 1 segmento de uma parede; fraca (F), quando não se visualizava 2 ou mais segmentos de uma ou mais paredes. Considerou-se também a necessidade (NEs) ou não de se editar (NEn) a marcação automática obtida. Analisou-se a VIeO e VIaO do St2D global (gl) e dos segmentos antero-basal(AB), antero-medial(AM), antero-apical(AA), ínfero-latero-basal(ILB), antero-latero-basal(ALB), septo-anterior-basal (SAB), septo-anterior-médio (SAM), septo-anterior-apical (SAA), inferior-médio (IM), inferior-apical (IA) e da ponta (APEX). Na análise estatística, utilizou-se o coeficiente de correlação intraclasse (alpha), para análise das VIaO e VIeO e representação gráfica pelo gráfico de Bland-Altman. O nível de significância determinado foi de 5%. Resultados: O alpha para VIaO de St2Dgl, St2DAB, St2DAM, St2DAA, St2DILB, St2DALB, St2SAB, St2DSAM, St2DSAA, St2DIM, St2DIA e St2DAPEX foi, respectivamente, 0,99; 0,94; 0,97; 0,94; 0,94; 0,95; 0,94; 0,987; 0,97; 0,93;0,94 e 0,98 O alpha para VIeO destes mesmos parâmetros foi, respectivamente, 0,98; 0,94;0,98;0,93; 0,95; 0,94; 0,95; 0,94; 0,97; 0,97 e 0,94. O alpha para VIaO e VIeO da QIMB, QIReF, NEs e NEn foi, respectivamente, 0,99; 0,98; 0,99; 0,96; 0,97; 0,98; 0,98 e 0,96 (p<0,0001 para todas as variáveis). Conclusão: a obtenção do St2D foi reprodutível mostrando ser ferramenta potencialmente útil na avaliação da função do VE.

Strain 2D como índice promissor para a avaliação da função sistólica do ventrículo direito / Bidimensional strain as a promising parameter in the evaluation of right ventricular systolic function

Introdução: A análise da função sistólica do ventrículo direito (VD) sempre foi um grande desafio para a ecocardiografia. A acurácia dos parâmetros quantitativos atualmente utilizados (deslocamento longitudinal e Doppler tecidual do anel tricuspídeo lateral) é influenciada por limitações técnicas e alterações de pré e póscarga do VD, fazendo com que a análise qualitativa ao bidimensional (subjetiva) tenha papel de destaque na prática clínica diária. Com o advento de técnicas quantitativas de avaliação da deformação tecidual (strain), em especial através da imagem ecocardiográfica bidimensional (técnica de speckle tracking), cria-se uma nova vertente de aplicações para o estudo da função sistólica ventricular, em particular da função sistólica do VD. Objetivo: Demonstrar a reprodutibilidade, acurácia e aplicabilidade do strain bidimensional (strain 2D) para o estudo da função sistólica do VD, correlacionando com os métodos de análise atualmente utilizados. Métodos: Estudo transversal, observacional, tendo sido incluídos 72 pacientes. Em todos, foi realizado ecocardiograma completo (M-Mode, 2D, Doppler e Doppler tecidual) e digitalizado clip da projeção apical 4 câmaras, adaptada para o estudo do VD, incluindo toda a parede lateral e a sua ponta. Resultados: Houve boa reprodutibilidade do método, com valores de alpha para variabilidade intraobservador do strain 2D global do VD (St2Dgl), strain 2D do segmento basal da parede lateral (St2DLB), segmento basal do septo (St2DSB) e segmento apical do septo (St2DSA) de, respectivamente, 0.97, 0.87, 0.96 e 0.95, com valores de alpha para VIeO para os mesmos parâmetros de, respectivamente, 0.92, 0.90, 0.95 e 0.85. Houve correlação significativa (p<0.001) entre os valores do componente sistólico (S') do Doppler tecidual do anel tricuspídeo lateral (DTVD) e a amplitude do deslocamento do anel tricuspídeo lateral (DAVD), com valor de r = 0,64. Houve correlação moderada, embora significativa estatisticamente, entre St2Dgl e DTVD (r = 0,38 com p = 0,004) e entre St2Dgl e DAVD (r = 0,43 com p<0,001). Não houve melhora dos valores de correlação, quando foi utilizado o valor médio dos segmentos da parede lateral do VD (St2DLat), excluindo os segmentos septais (r = 0,32 para o DTVD (p = 0,08 e r = 0,43 para o DAVD com p<0,001). Na análise da curva ROC, observou-se, ser o melhor ponto de corte para disfunção do VD, o valor de St2Dgl de -16%, definindo como disfunção do VD valores de DTVD < 10cm/s e de DAVD < 1,5cm, com boa sensibilidade e especificidade para ambos (St2Dgl comparado ao DTVD = S: 75%, E: 94%, St2Dgl comparado ao DAVD = S: 92%, E: 100%). Conclusão: A avaliação da função sistólica do VD pelo strain 2D demonstrou ser bastante reprodutível e de fácil realização, havendo correlação moderada com outros parâmetros classicamente utilizados. O valor de St2Dgl, definido como o melhor ponto de corte para disfunção sistólica do VD, foi de -16%.

Padrão da Função Diastólica e Relação com a Gravidade da Forma Clínica em 902 Pacientes na Fase Crônica da Doença de Chagas / Pattern of Diastolic Function and its Relation to the Severity of the Clinical Form in 902 Patients in the Chronic Phase of Chagas Disease

Objetivo: Avaliar o padrão da função diastólica em uma grande série de pacientes na fase crônica da doença de Chagas (DC), correlacionando-o com a gravidade da forma clínica. Métodos: Foram incluídos 902 pacientes consecutivos com sorologia positiva para a doença de Chagas e sem evidências de cardiopatia não-chagásica. Todos foram submetidos a um protocolo de avaliação clínica, eletrocardiográfica, radiológica e ecocardiográfica. A função diastólica foi avaliada ao Doppler através da análise do fluxo mitral, sendo classificada em normal (NL), déficit do relaxamento (DR), pseudonormal (PN) e restritiva (R). A gravidade da forma clínica foi definida em estágios, segundo a classificação de insuficiência cardíaca (IC) da American Heart Association (AHA) adaptada para DC, adotada pelo Consenso Brasileiro de DC de 2005. Estágios: A: eletrocardiograma (ECG) alterado e ecocardiograma (ECO) normal; B1: ECO alterado, com fração de ejeção (FE) >45%, sem IC; B2: ECO alterado, com FE <45%, sem IC; C: IC compensada e D: IC refratária. Pacientes com ECG normal não são incluídos na classificação. Resultados: A média de idade dos pacientes foi de 46±11 anos, com leve predomínio do sexo feminino (54%). Entre os 412 pacientes com ECG normal, 18% apresentavam DR e o restante tinha função diastólica normal. Graus crescentes de disfunção diastólica foram associados com queda significativa da FE (%): NL: 67±6; DR: 60±14; PN: 41±9; R: 26±8, com valor de p <0,0001. Da mesma forma, estágios crescentes de gravidade da forma clínica foram associados à piora progressiva do padrão da função diastólica: A (n=264): NL: 73% - DR: 27%; B1 (n=108): NL: 32% - DR: 59% - PN: 9%; B2 (n=76): DR: 47% - PN: 40% - R: 13%; C (n=32): DR: 41% - PN: 28% - R: 31%; D (n=10): DR: 20% - PN: 30% - R: 50%, com valor de p <0,0001. Conclusões: Alteração da função diastólica ocorre precocemente na doença de Chagas. Padrões crescentes de disfunção diastólica se associam com a maior gravidade da forma clínica. Graus avançados de disfunção diastólica estão sempre associados a comprometimento significativo da função sistólica ventricular esquerda.

Strain 2D como índice promissor para avaliação da função sistólica do ventrículo direito / Bidimensional Strain as a promising parameter in the evaluation of right ventricular function

A análise da função sistólica do ventrículo direito (VD) sempre foi um grande desafio para a ecocardiografia. A acurácia dos parâmetros quantitativos atualmente utilizados (deslocamento longitudinal e Doppler tecidual do anel tricuspídeo lateral) é influenciada por limitações técnicas e alterações de pré e póscarga do VD, fazendo com que a análise qualitativa ao bidimensional (subjetiva) tenha papel de destaque na prática clínica diária. Com o advento de técnicas quantitativas de avaliação da deformação tecidual (strain), em especial através da imagem ecocardiografica bidimensional (técnica de speckle tracking), cria-se uma nova vertente de aplicações para o estudo da função sistólica ventrícular, em particular da função sistólica do VD. Objetivo: Demonstrar a reprodutibilidade, acurácia e aplicabilidade do strain. Métodos: Estudo transversal, observacional, tendo sido encluídos 72 pacientes. Em todos, foi realizado ecocardiograma completo...

Strain 2D como método de avaliação da contratilidade ventricular esquerda. Análise de sua reprodutibilidade na prática diária / 2D Strain as a method for evaluating left ventricular function. Analysis of its reproducibility in daily practice

Avaliar a reproditibilidade do strain 2D (St2D) longitudinal (long) do VE, na prática diária. Método: Estudo prospectivo, transversal com 60 pacientes consecutivos, utilizando-se ecocardiógrafo Vivid7 GE, com software, para análise automática da função por imagem (AFI) do St2D. As projeções apical 3 câmaras, 4 câmaras e 2 câmaras foram digitalizadas para análise da variabilidade intra (VIaO) e interobservador (VIeO).A qualidade de imagem (QI) foi definida como muito boa (MB) ou boa (B), quando se visualizava bem todas as paredes; regular (R), quando não se visualizava 1 segmento de uma parede; fraca (F), quando não se visualizava 2 ou mais segmentos de uma ou mais paredes. Considerou-se também a necessidade (NEs) ou não de se editar (NEn) a marcação automática obtida. Analisou-se a VIeO e VIaO do St2D global (gl) e...

Incidência e Preditores de Morte Súbita na Cardiopatia Chagásica Crônica com Função Sistólica Preservada / Incidence and Predictors of Sudden Death in Chronic Chagas Cardiopathy with Preserved Systolic Function

Objetivos: Avaliar a incidência e os preditores de morte súbita em uma coorte de pacientes com cardiopatia chagásica crônica e função sistólica preservada (FE > 45%). Métodos: Estudo prospectivo, longitudinal de uma coorte de 1053 pacientes com doença de Chagas, recrutados no período de 03/1990 a 03/2002 e acompanhados até 03/2003. Todos foram submetidos a exame clínico, ECG, RX tórax e ECO na admissão. Na análise da incidência, foram descritas a incidência cumulativa e a incidência-densidade. Foram utilizados o teste qui-quadrado para a comparação de variáveis categóricas e o teste t de Student para a comparação de médias entre 2 grupos. Curvas de sobrevida (Kaplan-Meier) foram construídas para a coorte como um todo e para subgrupos específicos. O teste de logrank foi utilizado para a comparação das curvas de sobrevida. Análise multivariada de Cox foi realizada para identificar preditores independentes de morte súbita. Curva ROC foi utilizada para definir melhor ponto de corte para variáveis numéricas. Resultados: Não houve qualquer caso de morte súbita entre os pacientes com ECG inicial normal. Nos 539 pacientes com ECG alterado, 377 apresentavam FE >45% e constituem a coorte de interesse. Nesses pacientes ocorreram 13 casos de morte súbita, determinando incidência cumulativa de 3,4% e incidência-densidade de 0,56/100pacientes/ano. Na análise univariada, extra-sistolia ventricular e dispersão do QT no ECG inicial foram os únicos preditores de morte súbita. Na análise multivariada, apenas a dispersão do QT permaneceu como preditor independente (HR: 1,12- IC95%: 1,07-1,17; p<0,0001). Em um ponto de corte de 60ms, a dispersão do QT apresentou sensibilidade de 69%, especificidade de 66%, valor preditivo negativo de 98% e valor preditivo positivo de 7%. Conclusões: A incidência de morte súbita é pequena, mas expressiva em termos absolutos, se for considerado o grande número de pacientes com cardiopatia chagásica crônica com função sistólica preservada (FE >45%) existente na América Latina. Dispersão do intervalo QT foi o único preditor independente de morte súbita nessa coorte de pacientes. A sua utilização para identificar pacientes em risco de morte súbita é limitada, devido ao baixo valor preditivo positivo em decorrência da baixa prevalência do evento nesta população.

Padrão da função diastólica e relação com a gravidade da forma clínica em 902 pacientes na fase crônica da doença de Chagas / Pattern of diastolic function and is relation to the severity of the clinical form in 902 patients in the chronic phase of Chagas disease

Objetivo: Avaliar o padrão da função diastólica em uma grande série de pacientes na fase crônica da doença de Chagas (DC), correlacionando-o com a gravidade clínica. Métodos: Foram incluídos 902 pacientes consecutivos com sorologia positiva para a doença de Chagas e sem evidências de cardiopatia não-chagásica. Todos foram submetidos a um protocolo de avaliação clínica, eletrocardiográfica, radiológica e ecocardiográfica. A função diastólica foi avaliada ao Doppler através da análise do fluxo mitral, sendo classificada em normal (NL), déficit do relaxamento (DR), pseudonormal (PN) e restritiva (R). A gravidade da forma clínica foi definida em estágios, segundo a classificação de insuficiência cardíaca (IC) da American Heart Association (AHA) adapatda para DC, adotada pelo Consenso Brasileiro de DC de 2005. Estágios: A: eletrocardiograma (ECG) alterado e ecocardiograma (ECO) normal; B1: ECO alterado, com fração de ejeção (FE) maior que 45 por cento, sem IC; B2: ECO alterado, com FE menor que 45 por cento, sem IC; C: IC compensada e D: IC refratária. Pacientes com ECG normal não são incluídos na classificação. Resultados: A média de idade dos pacientes foi de 46 maior ou menor que 11 anos, com leve predomínio do sexo feminino (54 por cento). Entre os 412 pacientes com ECG normal, 18 por cento apresentavam DR e o restante tinha função diastólica normal...

Incidência e preditores de morte súbita na cardiopatia chagásica crônica com função sistólica preservada / Incidence predictors of sudden death in chronic chagas cardiopathy with preserved systolic function

Objetivos:Avaliar a incidência e os preditores de morte súbita em uma coorte de pacientes com cardiopatia chagásica crônica e função sistólica preservada (FE maior 45 por cento).Métodos: Estudo prospectivo, longitudinal de uma coorte de 1053 pacientes com doença de Chagas, recrutados no período de 03/1990 a 03/2002 e acompanhados até 03/2003.todos foram submetidos a exame clínico, ECG, RX tórax e ECO na admissão.Na análise da incidência, foram descritas a incidência cumulativa e a incidência dencidade.Foram utilizaod o teste qui-quadrado para a comparação de variáveis categóricas e o teste t de Student para a comparação de médias entre 2 grupos. Resultados:Não houve qualquer caso de morte súbita entre os pacientes com ECG inicial normal.Nos 539 pacientes com ECG alterado, 377 aparesentavam FE maior 45 por cento e constituem a coorte de interesse