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J Med Chem ; 62(22): 10272-10293, 2019 11 27.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31689114

RESUMO

The epidermal growth factor receptor (EGFR), when carrying an activating mutation like del19 or L858R, acts as an oncogenic driver in a subset of lung tumors. While tumor responses to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are accompanied by marked tumor shrinkage, the response is usually not durable. Most patients relapse within two years of therapy often due to acquisition of an additional mutation in EGFR kinase domain that confers resistance to TKIs. Crucially, oncogenic EGFR harboring both resistance mutations, T790M and C797S, can no longer be inhibited by currently approved EGFR TKIs. Here, we describe the discovery of BI-4020, which is a noncovalent, wild-type EGFR sparing, macrocyclic TKI. BI-4020 potently inhibits the above-described EGFR variants and induces tumor regressions in a cross-resistant EGFRdel19 T790M C797S xenograft model. Key was the identification of a highly selective but moderately potent benzimidazole followed by complete rigidification of the molecule through macrocyclization.


Assuntos
Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/farmacocinética , Benzimidazóis/química , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/tratamento farmacológico , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/genética , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Ciclização , Entropia , Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Receptores ErbB/química , Receptores ErbB/genética , Feminino , Hepatócitos , Humanos , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/genética , Neoplasias Pulmonares/patologia , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Mutação , Conformação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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