RESUMO
The synthesis and SAR for a novel series of pyrrolotriazines as pan-Aurora kinase inhibitors are described. Optimization of the cyclopropane carboxamide terminus of lead compound 1 resulted in analogs with high cellular activity and improved rat PK profiles. Notably, compound 17l demonstrated tumor growth inhibition in a mouse xenograft model.
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Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Triazinas/farmacologia , Aurora Quinases , Relação Dose-Resposta a Droga , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/síntese química , Triazinas/químicaRESUMO
Derivatives of milnacipran were synthesized and studied as monoamine transporter inhibitors. Potent analogs were discovered at NET (9k) and at both NET and SERT (9s and 9u). A pharmacophore model was established based on the conformational analysis of milnacipran in aqueous solution using NMR techniques and was consistent with the SAR results.
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Ciclopropanos/química , Ciclopropanos/farmacologia , Proteínas Vesiculares de Transporte de Monoamina/antagonistas & inibidores , Acetamidas/química , Acetamidas/farmacologia , Alquilação , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Milnaciprano , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Ressonância Magnética Nuclear Biomolecular , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas Vesiculares de Transporte de Monoamina/químicaRESUMO
Compounds with various activities and selectivities were discovered through structure-activity relationship studies of bicifadine analogs as monoamine transporter inhibitors. The norepinephrine-selective 2-thienyl compound S-6j was efficacious in a rodent pain model.
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Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Proteínas de Transporte de Neurotransmissores/química , Animais , Células CACO-2 , Química Farmacêutica/métodos , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Proteínas de Membrana Transportadoras/química , Proteínas de Membrana Transportadoras/farmacologia , Modelos Químicos , Neurotransmissores/metabolismo , Proteínas de Transporte de Neurotransmissores/antagonistas & inibidores , Norepinefrina/química , Dor , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of milnacipran analogs were synthesized and studied as monoamine transporter inhibitors, and several potent compounds with moderate lipophilicity were identified from the 1S,2R-isomers. Thus, 15l exhibited IC(50) values of 1.7nM at NET and 25nM at SERT, which were, respectively, 20- and 13-fold more potent than 1S,2R-milnacipran 1-II.
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Antidepressivos/síntese química , Antidepressivos/farmacologia , Ciclopropanos/síntese química , Ciclopropanos/farmacologia , Norepinefrina/antagonistas & inibidores , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Antidepressivos/química , Técnicas de Química Combinatória , Ciclopropanos/química , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Milnaciprano , Estrutura Molecular , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of milnacipran analogs containing a heteroaromatic group were synthesized and studied as monoamine transporter inhibitors. Many compounds exhibited higher potency than milnacipran at NET and NET/SERT with no significant change in lipophilicity. For example, compound R-26f was about 10-fold more potent than milnacipran with IC(50) values of 8.7 and 26nM at NET and SERT, respectively.
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Ciclopropanos/síntese química , Ciclopropanos/farmacologia , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/antagonistas & inibidores , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Técnicas de Química Combinatória , Ciclopropanos/química , Humanos , Milnaciprano , Estrutura Molecular , Norepinefrina/metabolismo , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/metabolismo , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of potent and selective [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine PDE2a inhibitors is reported. The design and improvement of the binding properties of this series was achieved using X-ray crystal structures in conjunction with careful analysis of electronic and structural requirements for the PDE2a enzyme. One of the lead compounds, compound 27 (DNS-8254), was identified as a potent and highly selective PDE2a enzyme inhibitor with favorable rat pharmacokinetic properties. Interestingly, the increased potency of compound 27 was facilitated by the formation of a halogen bond with the oxygen of Tyr827 present in the PDE2a active site. In vivo, compound 27 demonstrated significant memory enhancing effects in a rat model of novel object recognition. Taken together, these data suggest that compound 27 may be a useful tool to explore the pharmacology of selective PDE2a inhibition.
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Exonucleases/efeitos dos fármacos , Transtornos da Memória/tratamento farmacológico , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Cromatografia Líquida , Humanos , Espectroscopia de Prótons por Ressonância MagnéticaRESUMO
Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing thieno- and a benzopyridazinone cores were designed and tested as potential anorectic agents. These ligands showed high affinity for the receptor, potent functional activity in vitro, and good oral bioavailabilty in rats. The thiophene analogue exhibited low iv clearance, long half-life, and high brain penetration. In obese rats, the thienopyridazinone demonstrated a dose-dependent reduction in feeding and body weight with doses between 1 and 10 mg kg-1.
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Depressores do Apetite/síntese química , Piridazinas/síntese química , Receptores de Somatostatina/antagonistas & inibidores , Tiofenos/síntese química , Animais , Depressores do Apetite/farmacocinética , Depressores do Apetite/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Peso Corporal/efeitos dos fármacos , Encéfalo/metabolismo , Ingestão de Alimentos/efeitos dos fármacos , Meia-Vida , Masculino , Obesidade/tratamento farmacológico , Permeabilidade , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/farmacocinética , Tiofenos/farmacologiaRESUMO
Serine/threonine protein kinases Aurora A, B, and C play essential roles in cell mitosis and cytokinesis. Currently a number of Aurora kinase inhibitors with different isoform selectivities are being evaluated in the clinic. Herein we report the discovery and characterization of 21c (AC014) and 21i (AC081), two structurally novel, potent, kinome-selective pan-Aurora inhibitors. In the human colon cancer cell line HCT-116, both compounds potently inhibit histone H3 phosphorylation and cell proliferation while inducing 8N polyploidy. Both compounds administered intravenously on intermittent schedules displayed potent and durable antitumor activity in a nude rat HCT-116 tumor xenograft model and exhibited good in vivo tolerability. Taken together, these data support further development of both 21c and 21i as potential therapeutic agents for the treatment of solid tumors and hematological malignancies.
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Acetanilidas/síntese química , Antineoplásicos/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Triazinas/síntese química , Acetanilidas/farmacocinética , Acetanilidas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Aurora Quinase A , Aurora Quinases , Domínio Catalítico , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Histonas/metabolismo , Humanos , Modelos Moleculares , Transplante de Neoplasias , Fosforilação , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Nus , Ratos Sprague-Dawley , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Transplante Heterólogo , Triazinas/farmacocinética , Triazinas/farmacologiaRESUMO
Thien-2-yl 1S,2R-milnacipran analogues were synthesized and characterized as norepinephrine/serotonin transporter inhibitors. These compounds possessed higher potencies than 1S,2R-milnacipran (2R-1) while maintaining low molecular weight and moderate lipophilicity, which are the important features for the pharmacological and pharmacokinetic characteristics of milnacipran (1). Thus, compound 5c exhibited IC50 values of 2.3 and 32 nM, respectively, at NET and SERT, which were more than 10-fold better than those of 1 (NET IC50 = 77 nM, SERT IC50 = 420 nM). Moreover, 5c achieved the same efficacy as 1, but with much lower doses, in a rodent spinal nerve ligation pain model. In addition, 5c displayed desirable pharmacokinetic properties in several species, including high oral availability and significant brain penetration.
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Ciclopropanos/farmacologia , Neuralgia/tratamento farmacológico , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/antagonistas & inibidores , Medição da Dor/efeitos dos fármacos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/metabolismo , Estereoisomerismo , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X , Ciclopropanos/química , Ciclopropanos/metabolismo , Ciclopropanos/farmacocinética , Modelos Animais de Doenças , Relação Dose-Resposta a Droga , Desenho de Fármacos , Humanos , Masculino , Microssomos Hepáticos/química , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Milnaciprano , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Neuralgia/patologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/metabolismo , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacocinética , Nervos Espinhais/patologia , Nervos Espinhais/cirurgia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of thienopyrimidinone bis-aminopyrrolidine ureas were designed, synthesized, and evaluated for their ability to bind melanin-concentrating hormone receptor-1. These compounds exhibit potent binding affinity (K(i)=3 nM) and good in vitro metabolic stability.
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Química Farmacêutica/métodos , Pirrolidinas/química , Receptores de Somatostatina/antagonistas & inibidores , Ureia/análogos & derivados , Ureia/química , Animais , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2D6 , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Cinética , Camundongos , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Ligação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The design, synthesis, and SAR of a series of substituted spirohydantoins are described. Optimization of an in-house screening hit gave compounds that exhibited potent binding affinity and functional activity at MCH-R1.
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Fármacos Antiobesidade/síntese química , Hidantoínas/síntese química , Receptores do Hormônio Hipofisário/antagonistas & inibidores , Compostos de Espiro/síntese química , Fármacos Antiobesidade/farmacologia , Desenho de Fármacos , Humanos , Hidantoínas/farmacologia , Cinética , Ligação Proteica , Compostos de Espiro/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The design, synthesis, and SAR of a series of retro bis-aminopyrrolidine ureas are described. Compounds from this series exhibited potent binding affinity and functional activity at MCH-R1, and good oral bioavailability in rat.
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Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Receptores do Hormônio Hipofisário/antagonistas & inibidores , Ureia/análogos & derivados , Animais , Estrutura Molecular , Pirrolidinas/química , Ratos , Receptores do Hormônio Hipofisário/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/síntese química , Ureia/química , Ureia/farmacologiaRESUMO
The design, synthesis, and SAR of a series of retro bis-aminopyrrolidine ureas are described. Compounds from this series exhibited considerable binding affinity (Ki = 1 nM) and functional activity at MCH-R1, acceptable CYP2D6 inhibition, and good rat brain exposure.
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Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacologia , Receptores de Somatostatina/antagonistas & inibidores , Ureia/análogos & derivados , Animais , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratos , Receptores de Somatostatina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/síntese química , Ureia/química , Ureia/farmacocinética , Ureia/farmacologiaRESUMO
Ureas derived from two substituted 3-aminopyrrolidine subunits were prepared as constrained analogs of a linear lead compound and tested as antagonists of the MCH(1) receptor. The series was optimized for substitution and stereochemistry to generate a functional antagonist with a K(i) of 3.3 nM and IC(50) of 12 nM (GTPgammaS).
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Receptores do Hormônio Hipofisário/antagonistas & inibidores , Ureia/química , Ureia/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Desenho de Fármacos , Humanos , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of bis-aminopyrrolidine ureas containing either a 4-biphenylcarboxmide or 5-phenyl-2-thiophenecarboxamide group have been identified as potent and functional antagonists of the melanin-concentrating hormone receptor-1. Syntheses and SAR are described, which led to the discovery of compounds with high binding affinity (Ki = 1 nM) for the receptor. Preliminary in vitro metabolic stability data are also reported for key compounds.