RESUMO
Peptidylprolyl isomerase cyclophilins play critical roles in a variety of biological processes. Recent findings that cyclophilins are present at high levels in the CNS and that cyclosporin A may possess neuroprotective/neurotrophic effects have prompted us to search for nonimmunosuppressant small molecule cyclophilin ligands. To this end, we report the lead identification through "virtual screening" and the synthesis of our first series of non-peptidic cyclophilin ligands, along with the preliminary biological results.
Assuntos
Ciclofilina A/antagonistas & inibidores , Fármacos Neuroprotetores/síntese química , Ureia/análogos & derivados , Ureia/síntese química , Animais , Morte Celular/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas , Técnicas de Química Combinatória , Bases de Dados Factuais , Gânglios Espinais/efeitos dos fármacos , Gânglios Espinais/ultraestrutura , Ligantes , Camundongos , Modelos Moleculares , Neurônios Motores/citologia , Neurônios Motores/efeitos dos fármacos , Neuritos/efeitos dos fármacos , Fármacos Neuroprotetores/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Ureia/farmacologiaRESUMO
The recently discovered small-molecule ligands for the peptidyl and prolyl isomerases (PPIase) of FKBP12 have been shown to possess powerful neuroprotective and neuroregenerative effects. Ketone analogues of the prolyl and pipecolyl esters, which mimic only the FKBP binding domain portion of FK506, are proposed and an efficient synthetic strategy is presented in this report, along with the preliminary results of in vitro and in vivo biological studies.
Assuntos
Cetonas/síntese química , Fármacos Neuroprotetores/síntese química , Ácidos Pipecólicos/síntese química , Prolina/análogos & derivados , Prolina/síntese química , Compostos de Sulfidrila/síntese química , Proteína 1A de Ligação a Tacrolimo/antagonistas & inibidores , 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetra-Hidropiridina , Animais , Dopaminérgicos , Cetonas/química , Cetonas/farmacologia , Ligantes , Camundongos , Mimetismo Molecular , Regeneração Nervosa/efeitos dos fármacos , Neuritos/efeitos dos fármacos , Fármacos Neuroprotetores/química , Fármacos Neuroprotetores/farmacologia , Doença de Parkinson Secundária/induzido quimicamente , Doença de Parkinson Secundária/tratamento farmacológico , Doença de Parkinson Secundária/patologia , Ácidos Pipecólicos/química , Ácidos Pipecólicos/farmacologia , Prolina/química , Prolina/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Compostos de Sulfidrila/química , Compostos de Sulfidrila/farmacologia , Proteína 1A de Ligação a Tacrolimo/químicaRESUMO
The recent discovery that small molecule ligands for the peptidyl-prolyl isomerase (PPIase) FKBP12 possess powerful neuroprotective and neuroregenerative properties in vitro and in vivo suggests therapeutic utility for such compounds in neurodegenerative disease. The neurotrophic effects of these compounds are independent of the immunosuppressive pathways by which drugs such as FK506 and rapamycin operate. Previous work by ourselves and other groups exploring the structure-activity relationships (SAR) of small molecules that mimic only the FKBP binding domain portion of FK506 has focused on esters of proline and pipecolic acid. We have explored amide and thioester analogues of these earlier structures and found that they too are extremely potent in promoting recovery of lesioned dopaminergic pathways in a mouse model of Parkinson's disease. Several compounds were shown to be highly effective upon oral administration after lesioning of the dopaminergic pathway, providing further evidence of the potential clinical utility of a variety of structural classes of FKBP12 ligands.
Assuntos
Amidas/síntese química , Regeneração Nervosa/efeitos dos fármacos , Ácidos Pipecólicos/síntese química , Prolina/análogos & derivados , Prolina/síntese química , Compostos de Sulfidrila/síntese química , Proteína 1A de Ligação a Tacrolimo/antagonistas & inibidores , 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetra-Hidropiridina , Administração Oral , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Animais , Corpo Estriado/enzimologia , Corpo Estriado/patologia , Corpo Estriado/ultraestrutura , Dopaminérgicos , Imuno-Histoquímica , Ligantes , Camundongos , Mimetismo Molecular , Neuritos/efeitos dos fármacos , Fármacos Neuroprotetores/síntese química , Fármacos Neuroprotetores/química , Fármacos Neuroprotetores/farmacologia , Doença de Parkinson Secundária/induzido quimicamente , Doença de Parkinson Secundária/tratamento farmacológico , Doença de Parkinson Secundária/patologia , Ácidos Pipecólicos/química , Ácidos Pipecólicos/farmacologia , Prolina/química , Prolina/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Substância Negra/enzimologia , Substância Negra/patologia , Substância Negra/ultraestrutura , Compostos de Sulfidrila/química , Compostos de Sulfidrila/farmacologia , Proteína 1A de Ligação a Tacrolimo/química , Tirosina 3-Mono-Oxigenase/metabolismoAssuntos
Dipeptidil Peptidase 4/metabolismo , Fármacos Neuroprotetores/farmacologia , Transtornos Parkinsonianos/prevenção & controle , Inibidores de Proteases/farmacologia , 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetra-Hidropiridina/farmacologia , Animais , Morte Celular/efeitos dos fármacos , Camundongos , Neurônios Motores/citologia , Neurônios Motores/efeitos dos fármacos , Neurônios Motores/patologia , Transtornos Parkinsonianos/induzido quimicamenteRESUMO
A direct synthetic approach to guanidine compounds is reported here using di(imidazole-1-yl)methanimine and di(imidazole-1-yl)cyanomethanimine as guanylating reagents.
Assuntos
Guanidinas/síntese química , Guanidinas/química , Imidazóis , Indicadores e Reagentes , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Metilaminas , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In parallel with our work on solution-phase parallel synthesis of ligands for the rotamase enzyme FKBP12, we herein report a methodology for the solid-phase synthesis of two classes of inhibitor, N-sulfonyl and N-carbamoylprolyl and pipecolyl amides along with their in vitro/in vivo biological results.
Assuntos
Carbamatos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Ácidos Pipecólicos/síntese química , Ácidos Sulfônicos/síntese química , Proteínas de Ligação a Tacrolimo/antagonistas & inibidores , 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetra-Hidropiridina , Animais , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacologia , Técnicas de Química Combinatória/métodos , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Camundongos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Transtornos Parkinsonianos/induzido quimicamente , Transtornos Parkinsonianos/enzimologia , Ácidos Pipecólicos/química , Ácidos Pipecólicos/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Ácidos Sulfônicos/química , Ácidos Sulfônicos/farmacologiaRESUMO
Nonimmunosuppressant ligands, exemplified by GPI 1046 (1), for the peptidyl-prolyl isomerase FKBP12 have been found to unexpectedly possess powerful neuroprotective and neuroregenerative effects in vitro and in vivo. We have extensively explored the therapeutic utility of FKBP12 ligands based on analogues of proline and pipecolic acid. As part of our ongoing program to explore novel structural classes of FKBP12 ligands, we herein wish to report a new class of FKBP12 ligands containing aza-proline and aza-pipecolic acid analogues. Details of the synthetic studies, together with biological activity will be presented.