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Bioorg Med Chem Lett ; 22(24): 7653-8, 2012 Dec 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-23127890

RESUMO

We report the discovery of a series of 4-aryl-2-aminoalkylpyrimidine derivatives as potent and selective JAK2 inhibitors. High throughput screening of our in-house compound library led to the identification of hit 1, from which optimization resulted in the discovery of highly potent and selective JAK2 inhibitors. Advanced lead 10d demonstrated a significant dose-dependent pharmacodynamic and antitumor effect in a mouse xenograft model. Based upon the desirable profile of 10d (XL019) it was advanced into clinical trials.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Prolina/análogos & derivados , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/química , Apoptose/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Haplorrinos , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Janus Quinase 2/metabolismo , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/patologia , Prolina/administração & dosagem , Prolina/química , Prolina/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirimidinas/administração & dosagem , Pirimidinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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