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Stem Cells Dev ; 20(11): 1859-72, 2011 Nov.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21417836

RESUMO

Glycosylated mouse cystatin C (mCysC), an endogenous inhibitor of cysteine cathepsin proteases (CP), has been suggested as a cofactor of ß-FGF to induce the differentiation of mouse embryonic stem cells into neural progenitor cells (NPCs). To investigate the possible role of CP in neural differentiation, we treated embryoid bodies (EBs) with (i) E64, an inhibitor of papain-like CP and of calpains, (ii) an inhibitor of cathepsin L (iCatL), (iii) an inhibitor of calpains (iCalp), or (iv) cystatins, and their ability to differentiate into neural cells was assessed. We show that the inhibition of CP induces a significant increase in Pax6 expression in EBs, leading to an increase in the number of nestin-positive cells after 3 days. Fourteen days after E64 treatment, we observed increased numbers of ß-III-tubulin-positive cells, showing greater percentage of immature neurons, and this feature persisted up to 24 days. At this point, we encountered higher numbers of neurons with inward Na(+) current compared with untreated EBs. Further, we show that mCysC and iCatL, but not unglycosylated egg white cystatin or iCalp, increased the numbers of NPCs. In contrast to E64 and iCatL, mCysC did not inhibit CP in EBs and its neural-inducing activity required ß-FGF. We propose that the inhibition of CP induces the differentiation of mouse embryonic stem cells into NPCs and neurons through a mechanism that is distinct from CysC-induced neural differentiation.


Assuntos
Catepsina L/antagonistas & inibidores , Diferenciação Celular , Cistatina C/fisiologia , Células-Tronco Embrionárias/fisiologia , Animais , Antígenos de Diferenciação/genética , Antígenos de Diferenciação/metabolismo , Calpaína/antagonistas & inibidores , Catepsina L/metabolismo , Linhagem Celular , Extensões da Superfície Celular/metabolismo , Técnicas de Cocultura , Cistatina C/metabolismo , Cistatina C/farmacologia , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Proteínas de Ligação a DNA , Corpos Embrioides/citologia , Corpos Embrioides/efeitos dos fármacos , Corpos Embrioides/enzimologia , Células-Tronco Embrionárias/efeitos dos fármacos , Células-Tronco Embrionárias/enzimologia , Proteínas do Olho/metabolismo , Proteína GAP-43/genética , Proteína GAP-43/metabolismo , Expressão Gênica , Proteínas de Homeodomínio/metabolismo , Humanos , Proteínas de Filamentos Intermediários/genética , Proteínas de Filamentos Intermediários/metabolismo , Leucina/análogos & derivados , Leucina/farmacologia , Potenciais da Membrana , Camundongos , Proteínas do Tecido Nervoso/genética , Proteínas do Tecido Nervoso/metabolismo , Nestina , Proteínas de Neurofilamentos/metabolismo , Neurônios/efeitos dos fármacos , Neurônios/enzimologia , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas Nucleares/metabolismo , Fator de Transcrição PAX6 , Fatores de Transcrição Box Pareados/metabolismo , Proteínas Repressoras/metabolismo
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