RESUMEN
Replacement of the azetidine carboxylate of an S1P(1) agonist development candidate, AMG 369, with a range of acyclic head-groups led to the identification of a novel, S1P(3)-sparing S1P(1) agonist, (-)-2-amino-4-(3-fluoro-4-(5-(1-phenylcyclopropyl)thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)phenyl)-2-methylbutanoic acid (8c), which possessed good in vivo efficacy and pharmacokinetic properties. A 0.3mg/kg oral dose of 8c produced a statistically significant reduction in blood lymphocyte counts 24h post-dosing in female Lewis rats.
Asunto(s)
Aminas/química , Ácidos Carboxílicos/química , Isoformas de Proteínas/química , Piridinas/química , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Receptores de Lisoesfingolípidos/agonistas , Tiazoles/química , Administración Oral , Animales , Ciclización , Femenino , Concentración 50 Inhibidora , Estructura Molecular , Unión Proteica/efectos de los fármacos , Ratas , Ratas Endogámicas Lew , Tiazoles/síntesis química , Tiazoles/farmacologíaRESUMEN
A potent and selective c-Kit inhibitor 20 was identified through a structure-activity relationship study. In an in vivo mouse model of mast cell activation, 20 blocked the SCF-induced histamine release with an EC(50) of 26 nM.
Asunto(s)
Química Farmacéutica/métodos , Inflamación/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Proto-Oncogénicas c-kit/química , Animales , Diseño de Fármacos , Liberación de Histamina/efectos de los fármacos , Concentración 50 Inhibidora , Cinética , Sistema de Señalización de MAP Quinasas , Mastocitos/metabolismo , Ratones , Ratas , Factor de Células Madre/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Optimization of a benzofuranyl S1P1 agonist lead compound (3) led to the discovery of 1-(3-fluoro-4-(5-(2-fluorobenzyl)benzo[d]thiazol-2-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylic acid (14), a potent S1P1 agonist with minimal activity at S1P3. Dosed orally at 0.3 mg/kg, 14 significantly reduced blood lymphocyte counts 24 h postdose and attenuated a delayed type hypersensitivity (DTH) response to antigen challenge.
RESUMEN
The optimization of a series of thiazolopyridine S1P1 agonists with limited activity at the S1P3 receptor is reported. These efforts resulted in the discovery of 1-(3-fluoro-4-(5-(1-phenylcyclopropyl)thiazolo-[5,4-b]pyridin-2-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylic acid (5d, AMG 369), a potent dual S1P1/S1P5 agonist with limited activity at S1P3 and no activity at S1P2/S1P4. Dosed orally at 0.1 mg/kg, 5d is shown to reduce blood lymphocyte counts 24 h postdose and delay the onset and reduce the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis in rat.
RESUMEN
Se estudió el efecto inotrópico de milrinona en preparaciones de corazón aislado de rata y de gato. En aurícula de rata con latido espontáneo se observó un efecto inotrópico positivo inicial dosis-dependiente, con aumento máximo en la tensión desarrolada (TD) de +26.5 ñ 2.8% con la dosis de 25 microng/ml y un aumento máximo de la frecuencia espontánea de 60 ñ 6% con la dosis de 80 microng/ml. Sin embargo, en aurícula de rata elétricamente dirigida, el aumento máximo de TD fue de +39.2 ñ 3.4%. La diferencia entre ambas preparaciones puede ser consecuencia del fenómeno de la escalera negativa que limita el aumento en TD en aurícula de rata con latido espontáneo. En aurícula aislada de gato eléctricamente dirigida, el efecto inotrópico positivo de milrinona se inició con la dosis de 0.5 microng/ml y el efecto máximo (36% de aumento en TD) se obtuvo con la dosis de 8 microng/ml. En músculo papilar de gato la relación dosis-respuesta se desplazó hacia arriba y hacia la ezquierda si se compara con preparaciones de aurícula de rata, y el aumento máximo de la TD fue de alrededor de 90%. En preparaciones de aurículas aisladas de rata el etanol (22 y 44 mM) produjo una significativa disminución de la TD dosis-relacionada, que fue revertida por milrinona y su relación dosis-efecto fue similar tanto en presencia como en ausencia de etanol. En músculo papilar aislado de gato, el etanol (rr mM) produjo una disminución de la TD de 15.1 ñ 1.8%. Milrinona en concentraciones bajas de hasta 8 microng/ml prod
Asunto(s)
Gatos , Ratas , Animales , Masculino , Femenino , Cardiotónicos/farmacología , Etanol/antagonistas & inhibidores , Frecuencia Cardíaca , Halotano/antagonistas & inhibidores , Piridonas/farmacología , 3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Contracción Miocárdica , Etanol/farmacología , Halotano/farmacología , Atrios Cardíacos/efectos de los fármacos , Músculos PapilaresRESUMEN
Se estudió el efecto inotrópico de milrinona en preparaciones de corazón aislado de rata y de gato. En aurícula de rata con latido espontáneo se observó un efecto inotrópico positivo inicial dosis-dependiente, con aumento máximo en la tensión desarrolada (TD) de +26.5 ñ 2.8% con la dosis de 25 microng/ml y un aumento máximo de la frecuencia espontánea de 60 ñ 6% con la dosis de 80 microng/ml. Sin embargo, en aurícula de rata elétricamente dirigida, el aumento máximo de TD fue de +39.2 ñ 3.4%. La diferencia entre ambas preparaciones puede ser consecuencia del fenómeno de la escalera negativa que limita el aumento en TD en aurícula de rata con latido espontáneo. En aurícula aislada de gato eléctricamente dirigida, el efecto inotrópico positivo de milrinona se inició con la dosis de 0.5 microng/ml y el efecto máximo (36% de aumento en TD) se obtuvo con la dosis de 8 microng/ml. En músculo papilar de gato la relación dosis-respuesta se desplazó hacia arriba y hacia la ezquierda si se compara con preparaciones de aurícula de rata, y el aumento máximo de la TD fue de alrededor de 90%. En preparaciones de aurículas aisladas de rata el etanol (22 y 44 mM) produjo una significativa disminución de la TD dosis-relacionada, que fue revertida por milrinona y su relación dosis-efecto fue similar tanto en presencia como en ausencia de etanol. En músculo papilar aislado de gato, el etanol (rr mM) produjo una disminución de la TD de 15.1 ñ 1.8%. Milrinona en concentraciones bajas de hasta 8 microng/ml prod