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Cell Rep Med ; 5(5): 101521, 2024 May 21.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-38653245

RESUMO

BCR::ABL1-independent pathways contribute to primary resistance to tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment in chronic myeloid leukemia (CML) and play a role in leukemic stem cell persistence. Here, we perform ex vivo drug screening of CML CD34+ leukemic stem/progenitor cells using 100 single drugs and TKI-drug combinations and identify sensitivities to Wee1, MDM2, and BCL2 inhibitors. These agents effectively inhibit primitive CD34+CD38- CML cells and demonstrate potent synergies when combined with TKIs. Flow-cytometry-based drug screening identifies mepacrine to induce differentiation of CD34+CD38- cells. We employ genome-wide CRISPR-Cas9 screening for six drugs, and mediator complex, apoptosis, and erythroid-lineage-related genes are identified as key resistance hits for TKIs, whereas the Wee1 inhibitor AZD1775 and mepacrine exhibit distinct resistance profiles. KCTD5, a consistent TKI-resistance-conferring gene, is found to mediate TKI-induced BCR::ABL1 ubiquitination. In summary, we delineate potential mechanisms for primary TKI resistance and non-BCR::ABL1-targeting drugs, offering insights for optimizing CML treatment.


Assuntos
Proteínas de Fusão bcr-abl , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva , Inibidores de Proteínas Quinases , Humanos , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/genética , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/tratamento farmacológico , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/patologia , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/metabolismo , Proteínas de Fusão bcr-abl/genética , Proteínas de Fusão bcr-abl/metabolismo , Proteínas de Fusão bcr-abl/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Sistemas CRISPR-Cas/genética , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-abl/antagonistas & inibidores , Linhagem Celular Tumoral
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