RESUMO
Based on the structure of R115777 (tipifarnib, Zarnestra), a series of farnesyltransferase inhibitors have been synthesized by modification of the 2-quinolinone motif and transposition of the 4-chlorophenyl ring to the imidazole or its replacement by 5-membered rings. This has yielded a novel series of potent farnesyltransferase inhibitors.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Farnesiltranstransferase/antagonistas & inibidores , Quinolonas/farmacologia , Antineoplásicos/química , Inibidores Enzimáticos/química , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Quinolonas/químicaRESUMO
The emergence of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis and resistance to current anti-TB drugs call for the discovery and development of new effective anti-TB drugs. TMC207 is the lead candidate of a novel class of antimycobacterial agents, the diarylquinolines, which specifically inhibit mycobacterial ATP synthase and displays high activity against both drug-susceptible and multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. This article covers both synthesis pathways as well as qualitative and quantitative analyses of the structure-activity relationships of the diarylquinoline series on Mycobacterium smegmatis activity.
Assuntos
Antituberculosos/síntese química , Descoberta de Drogas/métodos , Quinolinas/síntese química , Antituberculosos/química , Antituberculosos/farmacologia , Antituberculosos/toxicidade , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Química Farmacêutica , Diarilquinolinas , Farmacorresistência Bacteriana Múltipla , Células HeLa , Humanos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Mycobacterium smegmatis/efeitos dos fármacos , Mycobacterium smegmatis/crescimento & desenvolvimento , Mycobacterium tuberculosis/efeitos dos fármacos , Mycobacterium tuberculosis/crescimento & desenvolvimento , Relação Quantitativa Estrutura-Atividade , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacologia , Quinolinas/toxicidadeRESUMO
Replacement of the 1-methylimidazol-5-yl moiety in the farnesyltransferase inhibitor ZARNESTRA series by a 4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl group gave us compounds with similar structure-activity relationship profiles showing that this triazole is potentially a good surrogate to imidazole for farnesyltransferase inhibition.
Assuntos
Alquil e Aril Transferases/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Quinolonas/síntese química , Quinolonas/farmacologia , Triazóis/síntese química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Farnesiltranstransferase , Compostos Heterocíclicos/administração & dosagem , Compostos Heterocíclicos/química , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Humanos , Cinética , Camundongos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Quinolonas/administração & dosagem , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/química , Triazóis/farmacologiaRESUMO
The evaluation of structure-activity relationships associated with the modification of the R115777 quinolinone ring moiety displaying potent in vitro inhibiting activity is described.
Assuntos
Alquil e Aril Transferases/antagonistas & inibidores , Antineoplásicos/síntese química , Azepinas/síntese química , Quinazolinas/química , Quinolonas/química , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Azepinas/química , Azepinas/farmacologia , Farnesiltranstransferase , Humanos , Técnicas In Vitro , Indicadores e Reagentes , Camundongos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Quinazolinas/síntese química , Quinazolinas/farmacologia , Quinolonas/síntese química , Quinolonas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
A series of (4-chlorophenyl)-alpha-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)azoloquinolines and -quinazolines was prepared. These compounds displayed potent Farnesyl Protein Transferase inhibitory activity and tetrazolo[1,5-a]quinazolines are promising agents for oral in vivo inhibition.