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PLoS One ; 8(12): e82944, 2013.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24376610

RESUMO

Despite the attractiveness of ion channels as therapeutic targets, there are no examples of monoclonal antibodies directed against ion channels in clinical development. Antibody-mediated inhibition of ion channels could offer a directed, specific therapeutic approach. To investigate the potential of inhibiting ion channel function with an antibody, we focused on Orai1, the pore subunit of the calcium channel responsible for store-operated calcium entry (SOCE) in T cells. Effector T cells are key drivers of autoimmune disease pathogenesis and calcium signaling is essential for T cell activation, proliferation, and cytokine production. We show here the generation of a specific anti-human Orai1 monoclonal antibody (mAb) against an extracellular loop of the plasma membrane-spanning protein. The anti-Orai1 mAb binds native Orai1 on lymphocytes and leads to cellular internalization of the channel. As a result, T cell proliferation, and cytokine production is inhibited in vitro. In vivo, anti-Orai1 mAb is efficacious in a human T cell-mediated graft-versus host disease (GvHD) mouse model. This study demonstrates the feasibility of antibody-mediated inhibition of Orai1 function and, more broadly, reveals the possibility of targeting ion channels with biologics for the treatment of autoimmunity and other diseases.


Assuntos
Anticorpos Monoclonais/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/farmacologia , Canais de Cálcio/genética , Doença Enxerto-Hospedeiro/prevenção & controle , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Sequência de Aminoácidos , Animais , Anticorpos Monoclonais/biossíntese , Anticorpos Monoclonais/isolamento & purificação , Cálcio/metabolismo , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/isolamento & purificação , Bloqueadores dos Canais de Cálcio/metabolismo , Canais de Cálcio/imunologia , Modelos Animais de Doenças , Feminino , Expressão Gênica , Doença Enxerto-Hospedeiro/imunologia , Doença Enxerto-Hospedeiro/metabolismo , Doença Enxerto-Hospedeiro/patologia , Humanos , Hibridomas/imunologia , Transporte de Íons , Células Jurkat , Leucócitos Mononucleares/citologia , Leucócitos Mononucleares/imunologia , Camundongos , Dados de Sequência Molecular , Proteína ORAI1 , Cultura Primária de Células
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