RESUMO
N-substituted azaindoles were discovered as potent pan-PIM inhibitors. Lead optimization, guided by structure and focused on physico-chemical properties allowed us to solve inherent hERG and permeability liabilities, and provided compound 27, which subsequently impacted KG-1 tumor growth in a mouse model.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Compostos Aza/farmacologia , Indóis/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/metabolismo , Compostos Aza/síntese química , Compostos Aza/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Humanos , Indóis/síntese química , Indóis/metabolismo , Camundongos , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/metabolismo , Piperidinas/farmacologia , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/metabolismo , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/metabolismo , Pirrolidinas/farmacologia , Ratos , Estereoisomerismo , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
N-substituted azaindoles were discovered as promising pan-PIM inhibitors. Lead optimization is described en route toward the identification of a clinical candidate. Modulation of physico-chemical properties allowed to solve inherent hERG and permeability liabilities. Compound 17 showed tumor growth inhibition in a KG1 tumor-bearing mouse model.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Indóis/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Indóis/administração & dosagem , Indóis/química , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Neoplasias Experimentais/metabolismo , Neoplasias Experimentais/patologia , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
N-Substituted azaindoles have been discovered as pan-PIM kinase inhibitors. Initial SAR, early ADME and PK/PD data of a series of compounds is described and led to the identification of promising pan-PIM inhibitors which validated our interest in the 7-azaindole scaffold and led us to pursue the identification of a clinical candidate.
Assuntos
Indóis/química , Indóis/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/metabolismo , Animais , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Meia-Vida , Humanos , Indóis/metabolismo , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-pim-1/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new series of novel mast cell tryptase inhibitors is reported, which features the use of an indole structure as the hydrophobic substituent on a m-benzylaminepiperidine template. The best members of this series display good in vitro activity and excellent selectivity against other serine proteases.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Mastócitos/enzimologia , Serina Endopeptidases/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Modelos Moleculares , Relação Estrutura-Atividade , TriptasesRESUMO
Tryptase is a serine protease found almost exclusively in mast cells. It has trypsin-like specificity, favoring cleavage of substrates with an arginine (or lysine) at the P1 position, and has optimal catalytic activity at neutral pH. Current evidence suggests tryptase beta is the most important form released during mast cell activation in allergic diseases. It is shown to have numerous pro-inflammatory cellular activities in vitro, and in animal models tryptase provokes broncho-constriction and induces a cellular inflammatory infiltrate characteristic of human asthma. Screening of in-house inhibitors of factor Xa (a closely related serine protease) identified beta-amidoester benzamidines as potent inhibitors of recombinant human betaII tryptase. X-ray structure driven template modification and exchange of the benzamidine to optimize potency and pharmacokinetic properties gave selective, potent and orally bioavailable 4-(3-aminomethyl phenyl)piperidinyl-1-amides.
Assuntos
Amidas , Piperidinas , Serina Endopeptidases/efeitos dos fármacos , Administração Oral , Amidas/síntese química , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Inibidores do Fator Xa , Humanos , Fígado/enzimologia , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Conformação Proteica , Ratos , Proteínas Recombinantes/efeitos dos fármacos , Inibidores de Serina Proteinase/síntese química , Inibidores de Serina Proteinase/química , Inibidores de Serina Proteinase/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , TriptasesRESUMO
A systematic modification of the C(3) side-chain of the beta-aminoester class of factor Xa inhibitors and a survey of P(4) variations is described. These changes have resulted in the identification of sub-nanomolar inhibitors with improved selectivity versus related proteases. Coagulation parameters (i.e., APTT doubling concentrations) are also improved.
Assuntos
Inibidores do Fator Xa , Inibidores de Serina Proteinase/química , Inibidores de Serina Proteinase/farmacologia , ÉsteresRESUMO
Further optimization of the beta-aminoester class of factor Xa (fXa) inhibitors is described culminating in the identification of 9c (FXV673), a potent and selective factor Xa inhibitor with excellent in vivo anticoagulant activity. An X-ray structure of FXV673 bound to human fXa is also presented. Based on its selectivity, potent in vivo activity and favorable pre-clinical safety profile, FXV673 was selected for further development and is currently undergoing clinical trials.