Case report: Novel SIN3A loss-of-function variant as causative for hypogonadotropic hypogonadism in Witteveen-Kolk syndrome.

Pubertal delay can be due to hypogonadotropic hypogonadism (HH), which may occur in association with anosmia or hyposmia and is known as Kallmann syndrome (OMIM #308700). Recently, hypogonadotropic hypogonadism has been suggested to overlap with Witteveen-Kolk syndrome (WITKOS, OMIM #613406) associated with 15q24 microdeletions encompassing SIN3A. Whether hypogonadotropic hypogonadism is due to haploinsufficiency of SIN3A or any of the other eight genes present in 15q24 is not known. We report the case of a female patient with delayed puberty associated with intellectual disability, behavior problems, dysmorphic facial features, and short stature, at the age of 14 years. Clinical, laboratory, and imaging assessments confirmed the diagnosis of Kallmann syndrome. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous frameshift variant, NM_001145358.2:c.3045_3046dup, NP_001138830.1:p.(Ile1016Argfs*6) in SIN3A, classified as pathogenic according to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG/AMP) criteria. Reverse phenotyping led to the clinical diagnosis of WITKOS. No other variant was found in the 96 genes potentially related to hypogonadotropic hypogonadism. The analysis of the other contiguous seven genes to SIN3A in 15q24 did not reveal any clinically relevant variant. In conclusion, these findings point to SIN3A as the gene in 15q24 related to the reproductive phenotype in patients with overlapping WITKOS and Kallmann syndrome.

Identification of a Novel Variant in Myelin Regulatory Growth Factor by Next-Generation Sequencing Led to the Detection of a Clinically Inapparent Congenital Heart Defect in a Patient with a 46,XY Disorder of Sex Development.

In patients with 46,XY disorders of sex development (DSDs), next-generation sequencing (NGS) has high diagnostic efficiency. One contribution to this diagnostic approach is the possibility of applying reverse phenotyping when a variant in a gene associated with multiple organ hits is found. Our aim is to report a case of a patient with 46,XY DSDs in whom the identification of a novel variant in MYRF led to the detection of a clinically inapparent congenital heart defect. A full-term newborn presented with ambiguous genitalia, as follows: a 2 cm phallus, penoscrotal hypospadias, partially fused labioscrotal folds, an anogenital distance of 1.2 cm, and non-palpable gonads. The karyotype was 46,XY, serum testosterone and AMH were low, whereas LH and FSH were high, leading to the diagnosis of dysgenetic DSD. Whole exome sequencing identified a novel, heterozygous, nonsense variant in MYRF, classified as pathogenic according to the ACMG criteria. MYRF encodes a membrane-bound transcriptional factor expressed in several tissues associated with OCUGS syndrome (ophthalmic, cardiac, and urogenital anomalies). In the patient, oriented clinical assessment ruled out ophthalmic defects, but ultrasonography confirmed meso/dextrocardia. We report a novel MYRF variant in a patient with 46,XY DSDs, allowing us to identify a clinically inapparent congenital heart defect by reverse phenotyping.

Delayed Puberty Due to a WDR11 Truncation at Its N-Terminal Domain Leading to a Mild Form of Ciliopathy Presenting With Dissociated Central Hypogonadism: Case Report.

Pubertal delay in males is frequently due to constitutional delay of growth and puberty, but pathologic hypogonadism should be considered. After general illnesses and primary testicular failure are ruled out, the main differential diagnosis is central (or hypogonadotropic) hypogonadism, resulting from a defective function of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH)/gonadotropin axis. Ciliopathies arising from defects in non-motile cilia are responsible for developmental disorders affecting the sense organs and the reproductive system. WDR11-mediated signaling in non-motile cilia is critical for fetal development of GnRH neurons. Only missense variants of WDR11 have been reported to date in patients with central hypogonadism, suggesting that nonsense variants could lead to more complex phenotypes. We report the case of a male patient presenting with delayed puberty due to Kallmann syndrome (central hypogonadism associated with hyposmia) in whom the next-generation sequencing analysis identified a novel heterozygous base duplication, leading to a frameshift and a stop codon in the N-terminal region of WDR11. The variant was predicted to undergo nonsense-mediated decay and classified as probably pathogenic following the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) criteria. This is the first report of a variant in the WDR11 N-terminal region predicted to lead to complete expression loss that, contrary to expectations, led to a mild form of ciliopathy resulting in isolated Kallmann syndrome.

Equidad en salud pediátrica: Análisis del Impacto Clínico del Proceso de Diagnóstico de Enfermedades Monogénicas por técnicas de Secuenciación Masiva (NGS) y de su costo-efectividad / Equity in pediatric health: Analysis of the Clinical Impact of the Diagnostic Process of Monogenic Diseases by Massive Sequencing (NGS) techniques and its cost-effectiveness

Los estudios publicados a nivel mundial demuestran que la incorporación de la tecnología de secuenciación masiva (NGS) para el diagnóstico de enfermedades pediátricas impacta a nivel de tiempo de respuesta, terapéutica personalizada, asesoramiento genético y prevención, permitiendo incorporar la medicina de precisión a la práctica diaria. La información sobre el uso de estas técnicas en nuestro medio es escasa. El objetivo del trabajo fue evaluar la eficiencia diagnóstica, el impacto clínico y la relación de costo efectividad de los diagnósticos moleculares realizados por NGS en una cohorte de niños con sospecha de enfermedad genética en un hospital pediátrico. MÉTODOS Se analizaron las fichas clínicas e informes de resultados de 265 casos estudiados por NGS por sospecha de enfermedad monogénica en nuestro hospital entre 2019 y 2021. Se estimó la eficiencia diagnóstica evaluando casos resueltos sobre casos totales de forma global y para cada grupo de patologías. Se evaluó el impacto clínico de los casos con diagnóstico molecular de certeza y, en un grupo de casos testigo, el impacto económico. RESULTADOS Se obtuvo una eficiencia diagnóstica global del 46%, con un rango entre 23 y 75% dependiendo del fenotipo primario del grupo de pacientes. En 30% de los casos, el estudio molecular modificó el diagnóstico presuntivo, en 57% sirvió para precisar el diagnóstico dentro de un grupo amplio de diagnósticos presuntivos y en 13% confirmó el diagnóstico sospechado. En un grupo de casos testigo se evidenció un ahorro al sistema de salud de entre $30000-200000 por paciente por estudios y días de internación evitados. DISCUSIÓN Pudimos demostrar la capacidad instalada en un hospital público para hacer diagnóstico genético por medio de NGS con una eficiencia diagnostica del 46%, logrando dar respuesta a 123 familias. Se demostró un alto impacto clínico al permitir ajustar terapéutica, seguimiento y asesoramiento genético, lo que, sumado al aspecto económico, resulta en un importante impacto a nivel de salud pública

Biología molecular aplicada al diagnóstico de genodermatosis, dando respuestas al diagnóstico de enfermedades poco frecuentes / Molecular biology applied to the diagnosis of genodermatosis, giving answers to the diagnosis of rare diseases

INTRODUCCIÓN La epidermólisis Bullosa (EB) es una genodermatosis que nuclea a un grupo de desórdenes clínica y genéticamente heterogéneos clasificados en 4 tipos; EB simple (EBS), EB de la unión (JEB), EB distrófica (EBD) y Síndrome de Kindler. El diagnóstico temprano de estas patologías es fundamental para instaurar el tratamiento adecuado y evitar complicaciones severas. Existen grandes avances en el mundo sobre el estudio de las epidermólisis y en diferentes países se han realizado estudios epidemiológicos, de genética poblacional y de relación fenotipo/genotipo. Sin embargo, en nuestro país carecemos de estos conocimientos. OBJETIVOS Generar conocimientos necesarios para establecer el diagnóstico molecular costo-eficiente de pacientes con sospecha clínica de EB. METODOLOGÍA Se estudiaron 198 pacientes provenientes de 154 familias no relacionadas. Se realizó la secuenciación por Sanger de los siguientes genes de acuerdo a la presentación clínica de los pacientes KRT5, KRT14, TGM5, LAMB3, ITGA3 y COL7A1. RESULTADOS Se identificaron 102 variantes patogénicas diferentes en 6 genes distintos, 31 (30,4%) no han sido descritas. En el 83.9% de las familias estudiadas se identificaron la o las variantes causales y determinó el tipo de EB. En un 5.8% (9 familias) con sospecha de EBD recesiva se encontró solo una variante en heterocigosis. En un 10.3% de las familias (16 familias) no se encontraron variantes patogénicas en ninguno de los genes analizados por lo que continúan en estudio. En los pacientes con EBS la mayor frecuencia de alteraciones se encontró en los genes KRT5 y KRT14. El LAMB3 fue el gen predominantemente afectado en los casos de JEB. En los pacientes con EBD encontramos variantes agrupadas en regiones de acuerdo al origen de los ancestros familiares. DISCUSIÓN Este estudio describe por primera vez el perfil genético de las EB en Argentina y nos ha permitido elaborar un algoritmo de estudio costo efectivo para el diagnóstico de estas patologías