RESUMO
Nonpeptidic, selective, and potent cathepsin S inhibitors were derived from an in-house pyrrolopyrimidine cathepsin K inhibitor by modification of the P2 and P3 moieties. The pyrrolopyrimidine-based inhibitors show nanomolar inhibition of cathepsin S with over 100-fold selectivity against other cysteine proteases, including cathepsin K and L. Some of the inhibitors showed cellular activities in mouse splenocytes as well as oral bioavailabilities in rats.
Assuntos
Catepsinas/antagonistas & inibidores , Cisteína Endopeptidases/síntese química , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Disponibilidade Biológica , Catepsina K , Catepsina L , Catepsinas/química , Química Farmacêutica , Cisteína Endopeptidases/química , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
On the basis of the pyrrolopyrimidine core structure that was previously discovered, cathepsin K inhibitors having a spiro amine at the P3 have been explored to enhance the target, bone marrow, tissue distribution. Several spiro structures were identified with improved distribution toward bone marrow. The representative inhibitor 7 of this series revealed in vivo reduction in C-terminal telopeptide of type I collagen in rats and monkeys.
Assuntos
Reabsorção Óssea/tratamento farmacológico , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores de Cisteína Proteinase/química , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacocinética , Animais , Medula Óssea/metabolismo , Catepsina K , Colágeno Tipo I/metabolismo , Haplorrinos , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Pirróis/química , Pirróis/farmacologia , Ratos , Compostos de Espiro , Distribuição TecidualRESUMO
Cathepsin S inhibitors are well-known to be an attractive target as immunological therapeutic agents. Recently, our gene expression analysis identified that cathepsin S inhibitors could also be effective for neuropathic pain. Herein, we describe the efficacy of selective cathepsin S inhibitors as antihyperalgesics in a model of neuropathic pain in rats after oral administration.
Assuntos
Analgésicos/uso terapêutico , Catepsinas/antagonistas & inibidores , Inibidores de Cisteína Proteinase/uso terapêutico , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/tratamento farmacológico , Administração Oral , Analgésicos/administração & dosagem , Analgésicos/farmacocinética , Animais , Disponibilidade Biológica , Inibidores de Cisteína Proteinase/administração & dosagem , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacocinética , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/enzimologia , RatosRESUMO
Synthesis and structure-activity relationship of RXR antagonists employing a diazepinylbenzoic acid scaffold are described. Of those antagonists, sulfonamide derivatives (6v and 6w) reveal a high antagonistic activity and good pharmacokinetic properties.
Assuntos
Benzoatos/química , Benzoatos/síntese química , Compostos de Bifenilo/química , Compostos de Bifenilo/síntese química , Química Farmacêutica/métodos , Receptores do Ácido Retinoico/antagonistas & inibidores , Receptores do Ácido Retinoico/química , Administração Oral , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Receptor alfa de Ácido Retinoico , Relação Estrutura-Atividade , Fatores de Tempo , Transativadores , Fatores de Transcrição/química , Ativação TranscricionalRESUMO
A series of diazepinylbenzoic acid derivatives were synthesized and tested in the inhibition assay of the transactivation of RXR. Oral treatment of cyano derivatives (16f) was found to show anti-diabetic and anti-obesity effects in KK-A(y) mice.