RESUMO
A series of P2-modified, orally active peptidic inhibitors of human neutrophil elastase (HNE) are reported. These pentafluoroethyl ketone-based inhibitors were designed using pentafluoroethyl ketone 1 as a model. Rational structural modifications were made at the P3, P2, and activating group (AG) portions of 1 based on structure-activity relationships (SAR) developed from in vitro (measured Ki) data and information provided by modeling studies that docked inhibitor 1 into the active site of HNE. The modeling-based design was corroborated with X-ray crystallographic analysis of the complex between 1 and porcine pancreatic elastase (PPE) and subsequently the complex between 1 and HNE.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Cetonas , Elastase de Leucócito/antagonistas & inibidores , Neutrófilos/enzimologia , Oligopeptídeos , Inibidores de Serina Proteinase , Administração Oral , Animais , Azetidinas/química , Sítios de Ligação , Cricetinae , Cristalografia por Raios X , Fluorocarbonos/química , Fluorocarbonos/metabolismo , Fluorocarbonos/farmacologia , Hemorragia/induzido quimicamente , Hemorragia/enzimologia , Hemorragia/prevenção & controle , Humanos , Isoquinolinas/química , Cetonas/síntese química , Cetonas/química , Cetonas/metabolismo , Cetonas/farmacologia , Elastase de Leucócito/metabolismo , Pneumopatias/induzido quimicamente , Pneumopatias/enzimologia , Pneumopatias/prevenção & controle , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Oligopeptídeos/síntese química , Oligopeptídeos/química , Oligopeptídeos/metabolismo , Oligopeptídeos/farmacologia , Elastase Pancreática/antagonistas & inibidores , Elastase Pancreática/metabolismo , Prolina/análogos & derivados , Prolina/química , Inibidores de Serina Proteinase/síntese química , Inibidores de Serina Proteinase/química , Inibidores de Serina Proteinase/metabolismo , Inibidores de Serina Proteinase/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , SuínosRESUMO
Ketomethylene peptide isosteres have been the focus of a variety of synthetic studies because of their potential as therapeutic agents in the treatment of medical conditions mediated by proteases (1-3). The dipeptide core units 1 are chemically characterized by a 1,4-disposition of the carbonyl groups (ketone and carboxylate) and have an alkyl group at C-2 that is a chiral center. Protecting groups at amino nitrogen (typically carbamate such as Cbz or Boc) and the carboxyl group (typically ester) are usually present to make processing easier but must be readily and independently removable to permit extension in either the N-terminal or C-terminal directions (Fig. 1). Figure 1.
Assuntos
Hipotireoidismo/complicações , Malária/fisiopatologia , Plasmodium berghei/isolamento & purificação , Glândula Tireoide/fisiopatologia , Animais , Resistência Microbiana a Medicamentos , Contagem de Eritrócitos , Feminino , Hipotireoidismo/sangue , Radioisótopos do Iodo , Malária/sangue , Malária/tratamento farmacológico , Malária/microbiologia , Malária/mortalidade , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C3H , Plasmodium berghei/efeitos dos fármacos , Plasmodium berghei/crescimento & desenvolvimento , Propranolol/farmacologia , Propranolol/uso terapêutico , Testes de Função Tireóidea , Glândula Tireoide/patologia , Tireotropina/fisiologia , Tiroxina/fisiologiaAssuntos
Adenocarcinoma/tratamento farmacológico , Neoplasias Mamárias Experimentais/tratamento farmacológico , Picloram/administração & dosagem , Ácidos Picolínicos/administração & dosagem , Adenocarcinoma/mortalidade , Adenocarcinoma/patologia , Animais , Feminino , Injeções Subcutâneas , Masculino , Neoplasias Mamárias Experimentais/mortalidade , Neoplasias Mamárias Experimentais/patologia , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C3H , Picloram/uso terapêuticoAssuntos
Formação de Anticorpos/efeitos dos fármacos , Azaguanina/farmacologia , Doença de Chagas/etiologia , Tecido Adiposo/patologia , Glândulas Suprarrenais/patologia , Azaguanina/uso terapêutico , Medula Óssea/patologia , Doença de Chagas/tratamento farmacológico , Doença de Chagas/imunologia , Doença de Chagas/patologia , Colo/patologia , Diafragma/patologia , Duodeno/patologia , Pâncreas/patologia , Baço/patologiaAssuntos
Doença de Chagas/tratamento farmacológico , Saponinas/administração & dosagem , Animais , Doença de Chagas/sangue , Doença de Chagas/mortalidade , Equinodermos , Estudos de Avaliação como Assunto , Feminino , Injeções Subcutâneas , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C3H , Esteroides/administração & dosagem , Toxinas Biológicas/administração & dosagem , Trypanosoma cruzi/isolamento & purificaçãoRESUMO
A simple and efficient method for the synthesis of anti-N-protected amino epoxides from carbamate-protected amino acids is described. The two key steps are the monobromination of a beta-ketoester and chelation-controlled reduction of a bromomethyl ketone intermediate. Good overall yields, high diastereoselectivity, and excellent functional group compatibility are characteristic.