RESUMO
A series of potent ALK5 inhibitors were designed using a SBDD approach and subsequently optimized to improve drug likeness. Starting with a 4-substituted quinoline screening hit, SAR was conducted using a ALK5 binding model to understand the binding site and optimize activity. The resulting inhibitors displayed excellent potency but were limited by high in vitro clearance in rat and human microsomes. Using a scaffold morphing strategy, these analogs were transformed into a related pyrazolo[4,3-b]pyridine series with improved ADME properties.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/antagonistas & inibidores , Linhagem Celular , Humanos , Simulação de Acoplamento Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacologia , Piridinas/síntese química , Receptor do Fator de Crescimento Transformador beta Tipo I , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/metabolismoRESUMO
Using SBDD, a series of 4-amino-7-azaindoles were discovered as a novel class of Alk5 inhibitors that are potent in both Alk5 enzymatic and cellular assays. Subsequently a ring cyclization strategy was utilized to improve ADME properties leading to the discovery of a series of 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2(3H)-one drug like Alk5 inhibitors.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/antagonistas & inibidores , Animais , Ciclização , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Pirimidinas/química , Pirróis/química , Ratos , Receptor do Fator de Crescimento Transformador beta Tipo IRESUMO
Structure based drug design of a series of novel 1,4-benzoxazin-3-one derived PARP-1 inhibitors are described. The synthesis, enzymatic & cellular activities and pharmacodynamic effects are described. Optimized analogs demonstrated inhibition of poly-ADP-ribosylation in SW620 tumor bearing nude mice through 24h following a single dose.
Assuntos
Benzoxazinas/química , Benzoxazinas/farmacologia , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores de Poli(ADP-Ribose) Polimerases , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Estrutura MolecularRESUMO
The discovery of 5,5'- and 6,6'-dialkyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-ones as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC50 <0.10 microM). In vitro DMPK data for selected compounds as well as crystal structures of representative inhibitors complexed with the NS5B protein are also disclosed.
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Antivirais/química , Inibidores Enzimáticos/química , Hepacivirus/enzimologia , Piridonas/química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Macaca fascicularis , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5,6-Dihydro-1H-pyridin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Among these, compound 4ad displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)<25nM, EC(50) (1b)=16nM), good in vitro DMPK properties, as well as moderate oral bioavailability in monkeys (F=24%).
Assuntos
RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Haplorrinos , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/química , Piridonas/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of non-nucleoside small molecules containing a tricyclic dihydropyridinone structural motif was identified as potent HCV NS5B polymerase inhibitors. Driven by structure-based design and building on our previous efforts in related series of molecules, we undertook extensive SAR studies, in which we identified a number of metabolically stable and very potent compounds in genotype 1a and 1b replicon assays. This work culminated in the discovery of several inhibitors, which combined potent in vitro antiviral activity against both 1a and 1b genotypes, metabolic stability, good oral bioavailability, and high C(12) (PO)/EC(50) ratios.
Assuntos
Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Antivirais/farmacocinética , Química Farmacêutica , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Genótipo , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepatite C , Estrutura Molecular , RNA Polimerase Dependente de RNA , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidoresRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as potent inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase focusing on the optimization of their drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) profiles. This investigation led to the discovery of potent inhibitors with improved DMPK properties.
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Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Hepacivirus/enzimologia , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Haplorrinos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridazinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis of 4-(1',1'-dioxo-1',4'-dihydro-1'lambda(6)-benzo[1',2',4']thiadiazin-3'-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-ones bearing 6-amino substituents as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC(50)<0.10 microM). In vitro DMPK data (microsome t(1/2), Caco-2 P(app)) for many of the compounds are also disclosed, and a crystal structure of a representative inhibitor complexed with the NS5B protein is discussed.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Química Farmacêutica/métodos , Óxidos S-Cíclicos/síntese química , Piridazinas/química , Piridazinas/síntese química , Tiadiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Antivirais/farmacologia , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Óxidos S-Cíclicos/farmacologia , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/química , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos/metabolismo , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazinas/farmacologiaRESUMO
Hexahydro-pyrrolo- and hexahydro-1H-pyrido[1,2-b]pyridazin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Among these, compound 4c displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b) <10 nM; EC(50) (1b)=34 nM) as well as good stability towards human liver microsomes (HLM t(1/2) =59 min).
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Estrutura Molecular , Piridazinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Lead optimization led to the discovery of compound 3a, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays [IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)=22 nM; EC(50) (1b)=5nM], good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min), and high ratios of liver to plasma concentrations 12h after a single oral administration to rats.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antivirais/sangue , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Piridazinas/sangue , Piridazinas/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the discovery of compound 3 k, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; EC(50) (1b)=12 nM) as well as good stability towards human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).
Assuntos
Antivirais/farmacologia , Piridazinas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/químicaRESUMO
4-(1,1-Dioxo-1,4-dihydro-1lambda(6)-benzo[1,4]thiazin-3-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the identification of compound 3a that displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (1b IC(50)<10 nM; 1b EC(50)=1.1 nM) as well as good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Hepacivirus/enzimologia , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacologia , Tiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiazinas/química , Tiazinas/farmacologia , Fatores de TempoRESUMO
Receptor tyrosine kinase therapies have proven to be efficacious in specific cancer patient populations; however, a significant limitation of tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment is the emergence of resistance mechanisms leading to a transient, partial, or complete lack of response. Combination therapies using agents with synergistic activity have potential to improve response and reduce acquired resistance. Chemoreagent or TKI treatment can lead to increased expression of hepatocyte growth factor (HGF) and/or MET, and this effect correlates with increased metastasis and poor prognosis. Despite MET's role in resistance and cancer biology, MET TKI monotherapy has yielded disappointing clinical responses. In this study, we describe the biological activity of a selective, oral MET TKI with slow off-rate and its synergistic antitumor effects when combined with an anti-HGF antibody. We evaluated the combined action of simultaneously neutralizing HGF ligand and inhibiting MET kinase activity in two cancer xenograft models that exhibit autocrine HGF/MET activation. The combination therapy results in additive antitumor activity in KP4 pancreatic tumors and synergistic activity in U-87MG glioblastoma tumors. Pharmacodynamic characterization of biomarkers that correlate with combination synergy reveal that monotherapies induce an increase in the total MET protein, whereas combination therapy significantly reduces total MET protein levels and phosphorylation of 4E-BP1. These results hold promise that dual targeting of HGF and MET by combining extracellular ligand inhibitors with intracellular MET TKIs could be an effective intervention strategy for cancer patients who have acquired resistance that is dependent on total MET protein. Mol Cancer Ther; 16(7); 1269-78. ©2017 AACR.
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Glioblastoma/tratamento farmacológico , Fator de Crescimento de Hepatócito/genética , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/genética , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/administração & dosagem , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética , Animais , Proteínas de Ciclo Celular , Linhagem Celular Tumoral , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética , Sinergismo Farmacológico , Glioblastoma/genética , Fator de Crescimento de Hepatócito/antagonistas & inibidores , Humanos , Camundongos , Fosfoproteínas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/antagonistas & inibidores , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Trelagliptin (SYR-472), a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, shows sustained efficacy by once-weekly dosing in type 2 diabetes patients. In this study, we characterized in vitro properties of trelagliptin, which exhibited approximately 4- and 12-fold more potent inhibition against human dipeptidyl peptidase-4 than alogliptin and sitagliptin, respectively, and >10,000-fold selectivity over related proteases including dipeptidyl peptidase-8 and dipeptidyl peptidase-9. Kinetic analysis revealed reversible, competitive and slow-binding inhibition of dipeptidyl peptidase-4 by trelagliptin (t1/2 for dissociation ≈ 30 minutes). X-ray diffraction data indicated a non-covalent interaction between dipeptidyl peptidase and trelagliptin. Taken together, potent dipeptidyl peptidase inhibition may partially contribute to sustained efficacy of trelagliptin.
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Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Diabetes Mellitus Tipo 2/enzimologia , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV/uso terapêutico , Uracila/análogos & derivados , Animais , Cristalografia por Raios X , Dipeptidil Peptidase 4/química , Dipeptidil Peptidase 4/metabolismo , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV/farmacologia , Cães , Humanos , Masculino , Piperidinas/farmacologia , Ratos Sprague-Dawley , Fosfato de Sitagliptina/farmacologia , Especificidade por Substrato/efeitos dos fármacos , Fatores de Tempo , Uracila/farmacologia , Uracila/uso terapêuticoRESUMO
Catechol O-methyl transferase belongs to the diverse family of S-adenosyl-l-methionine transferases. It is a target involved in the treatment of Parkinson's disease. Here we present a fragment-based screening approach to discover noncatechol derived COMT inhibitors which bind at the SAM binding pocket. We describe the identification and characterization of a series of highly ligand efficient SAM competitive bisaryl fragments (LE = 0.33-0.58). We also present the first SAM-competitive small-molecule COMT co-complex crystal structure.