RESUMO
Continuing our efforts towards understanding the principles governing ribosomal recognition and function, we have synthesized and evaluated a series of diversely functionalized 5,6-, 6,6- and 7,6-spiroethers. These compounds successfully mimic natural aminoglycosides regarding their binding to the decoding center of the bacterial ribosome. Their potential to inhibit prokaryotic protein production in vitro along with their antibacterial potencies have also been examined.
Assuntos
Antibacterianos/química , Éteres Cíclicos/química , Ribossomos/metabolismo , Compostos de Espiro/química , Antibacterianos/síntese química , Antibacterianos/farmacologia , Sítios de Ligação , Éteres Cíclicos/síntese química , Éteres Cíclicos/farmacologia , Bactérias Gram-Negativas/efeitos dos fármacos , Bactérias Gram-Positivas/efeitos dos fármacos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Simulação de Dinâmica Molecular , Estrutura Terciária de Proteína , RNA Ribossômico 16S/química , RNA Ribossômico 16S/metabolismo , Ribossomos/química , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeAssuntos
Bactérias/efeitos dos fármacos , Éteres Cíclicos/síntese química , Éteres Cíclicos/farmacologia , Ribossomos/química , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/farmacologia , Sítios de Ligação , Química Click , Éteres Cíclicos/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Ribossomos/metabolismo , Compostos de Espiro/químicaRESUMO
Sirtuins, NAD(+) -dependent histone deacetylases (HDACs), have recently emerged as potential therapeutic targets for the treatment of a variety of diseases. The discovery of potent and isoform-selective inhibitors of this enzyme family should provide chemical tools to help determine the roles of these targets and validate their therapeutic value. Herein, we report the discovery of a novel class of highly selective SIRT2 inhibitors, identified by pharmacophore screening. We report the identification and validation of 3-((2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl)-7-((pyridin-3-ylmethyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one (ICL-SIRT078), a substrate-competitive SIRT2 inhibitor with a Ki value of 0.62 ± 0.15 µM and more than 50-fold selectivity against SIRT1, 3 and 5. Treatment of MCF-7 breast cancer cells with ICL-SIRT078 results in hyperacetylation of α-tubulin, an established SIRT2 biomarker, at doses comparable with the biochemical IC50 data, while suppressing MCF-7 proliferation at higher concentrations. In concordance with the recent reports that suggest SIRT2 inhibition is a potential strategy for the treatment of Parkinson's disease, we find that compound ICL-SIRT078 has a significant neuroprotective effect in a lactacystin-induced model of Parkinsonian neuronal cell death in the N27 cell line. These results encourage further investigation into the effects of ICL-SIRT078, or an optimised derivative thereof, as a candidate neuroprotective agent in in vivo models of Parkinson's disease.
Assuntos
Inibidores de Histona Desacetilases/química , Fármacos Neuroprotetores/química , Pirimidinonas/química , Sirtuína 2/antagonistas & inibidores , Tiofenos/química , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Neurônios Dopaminérgicos/efeitos dos fármacos , Neurônios Dopaminérgicos/metabolismo , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Proteína Forkhead Box O3 , Fatores de Transcrição Forkhead/metabolismo , Inibidores de Histona Desacetilases/farmacologia , Inibidores de Histona Desacetilases/uso terapêutico , Humanos , Células MCF-7 , Simulação de Acoplamento Molecular , Fármacos Neuroprotetores/farmacologia , Fármacos Neuroprotetores/uso terapêutico , Doença de Parkinson/tratamento farmacológico , Doença de Parkinson/metabolismo , Doença de Parkinson/patologia , Ligação Proteica , Estrutura Terciária de Proteína , Pirimidinonas/farmacologia , Pirimidinonas/uso terapêutico , Ratos , Sirtuína 2/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/farmacologia , Tiofenos/uso terapêuticoRESUMO
Photooxygenation of 2-(beta-hydroxyalkyl) furans affords, in one synthetic operation and in high yields, 3-keto-tetrhydrofuran motifs via intramolecular Michael-type addition to the 1,4-enedione intermediate.