RESUMO
A test library with three novel p38alpha inhibitory scaffolds and a narrow set of substituents was prepared. Appropriate combination of substituent and scaffold generated potent p38alpha inhibitors, for example, pyrazolo[3,4-b]pyridine 9, pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 18a and pyrazolo[3,4-b]pyrazine 23b with potent in vivo activity upon oral administration in animal models of rheumatoid arthritis.
Assuntos
Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Proteína Quinase 14 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Pirazinas/administração & dosagem , Pirazóis/administração & dosagem , Piridinas/administração & dosagem , Pirimidinas/administração & dosagem , Administração Oral , Animais , Modelos Animais de Doenças , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Lipopolissacarídeos/antagonistas & inibidores , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Camundongos , Estrutura Molecular , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/química , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/química , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismoRESUMO
A library of trisubstituted oxazoles, thiazoles, imidazoles (1,2,4- and 2,4,5-substituted) and imidazo[1,2-b]pyridines was prepared and evaluated in vitro as p38alpha inhibitors and in vivo in several models of rheumatoid arthritis. Four structures--32, 37, 45 and 59--were identified as potent inhibitors of p38alpha with high efficacy in the LPS induced TNFalpha release model in the mouse, the adjuvant induced arthritis and the collagen induced arthritis in the rat with ED50s between 1.0 and 9.5 mg/kg p.o.
Assuntos
Antirreumáticos/síntese química , Piridinas/síntese química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Animais , Antirreumáticos/farmacologia , Antirreumáticos/uso terapêutico , Artrite Experimental/induzido quimicamente , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Colágeno , Modelos Animais de Doenças , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Imidazóis/química , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Camundongos , Oxazóis/química , Piridinas/farmacologia , Piridinas/uso terapêutico , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismoRESUMO
Benzoylpyridines and benzophenones were synthesized and evaluated in vitro as p38alpha inhibitors and in vivo in several models of rheumatoid arthritis. Oral activity was found to depend upon substitution: 1,1-dimethylpropynylamine substituted benzophenone 10b (IC50: 14 nM) and pyridinoyl substituted benzimidazole 17b (IC50: 21 nM) showed highest efficacy and selectivity with ED50s of 9.5 and 8.6 mg/kg p.o. in CIA.
Assuntos
Benzofenonas/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Boca/metabolismo , Piridinas/síntese química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Animais , Artrite Experimental/induzido quimicamente , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Benzofenonas/farmacologia , Benzofenonas/uso terapêutico , Modelos Animais de Doenças , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Concentração Inibidora 50 , Piridinas/farmacologia , Piridinas/uso terapêutico , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
2,6-Diamino-3,5-difluoropyridinyl substituted pyridinylimidazoles, -pyrroles, -oxazoles, -thiazoles and -triazoles have been identified as novel p38alpha inhibitors. Pyridinylimidazole 11 potently inhibited LPS-induced TNFalpha in mice, showed good efficacy in the established rat adjuvant (ED(50): 10 mg/kg po b.i.d.) and collagen induced arthritis (ED(50): 5 mg/kg po b.i.d.) with disease modifying properties based on histological analysis of the joints.