RESUMO
The synthesis, antiviral and pharmacokinetic properties of zanamivir (ZMV) dimers 8 and 13 are described. The compounds are highly potent neuraminidase (NA) inhibitors which, along with dimer 3, are being investigated as potential second generation inhaled therapies both for the treatment of influenza and for prophylactic use. They show outstanding activity in a 1 week mouse influenza prophylaxis assay, and compared with ZMV, high concentrations of 8 and 13 are found in rat lung tissue after 1 week. Retention of compounds in rat lung tissue correlated both with molecular weight (excluding 3 and 15) and with a capacity factor K' derived from immobilized artificial membrane (IAM) chromatography (including 3 and 15). Pharmacokinetic parameters for 3, 8 and 13 in rats show the compounds have short to moderate plasma half-lives, low clearances and low volumes of distribution. Dimer 3 shows NA inhibitory activity against N1 viruses including the recent highly pathogenic H5N1 A/Chicken/Vietnam/8/2004. In plaque reduction assays, 3, 8 and 13 show good to outstanding potency against a panel of nine flu A and B virus strains. Consistent with its shorter and more rigid linking group, dimer 8 has been successfully crystallized.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Virus da Influenza A Subtipo H5N1 , Vírus da Influenza A/efeitos dos fármacos , Vírus da Influenza B/efeitos dos fármacos , Neuraminidase/antagonistas & inibidores , Infecções por Orthomyxoviridae/prevenção & controle , Ácidos Siálicos/química , Ácidos Siálicos/síntese química , Animais , Antivirais/química , Antivirais/farmacocinética , Antivirais/farmacologia , Linhagem Celular , Cristalização , Dimerização , Guanidinas , Vírus da Influenza A/enzimologia , Vírus da Influenza B/enzimologia , Pulmão/efeitos dos fármacos , Pulmão/enzimologia , Pulmão/virologia , Masculino , Membranas Artificiais , Camundongos , Modelos Moleculares , Peso Molecular , Infecções por Orthomyxoviridae/virologia , Piranos , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Ácidos Siálicos/farmacocinética , Ácidos Siálicos/farmacologia , Estereoisomerismo , Ensaio de Placa Viral , ZanamivirRESUMO
[reaction: see text] In this, the first of two letters, we outline the use of the pyrrolidine-5,5-trans-lactam template to design small, neutral, mechanism-based inhibitors of hepatitis C NS3/4A protease. The hitherto unreported reaction of the acyl iminium ion precursor 4 with dialkyl-substituted silyl ketene acetals (e.g., 8b) is described. Compound 12b, with a spirocyclobutyl P1 substituent and a cyclopropylacyl substituent on the lactam nitrogen, has a k(obs)/I of 400 M(-)(1) s(-)(1) and demonstrates activity in a replicon cell-based surrogate HCV assay.
Assuntos
Hepacivirus/enzimologia , Lactamas/síntese química , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Pirrolidinas/síntese química , Serina Endopeptidases/metabolismo , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Linhagem Celular , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Humanos , Lactamas/química , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/química , Pirrolidinas/química , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
[reaction: see text] In this, the second of two letters, we describe the elaboration of the pyrrolidine-5,5-trans-lactam template to delineate the requirements for optimal substitution of the pyrrolidine and lactam nitrogen atoms. Central to the strategy is the use of rapid iterative synthesis in conjunction with X-ray crystal structure determination of ligand-protein complexes.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Lactamas/síntese química , Pirrolidinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepacivirus/enzimologia , Concentração Inibidora 50 , Lactamas/química , Lactamas/farmacologia , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Conformação Proteica , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
[reaction: see text] In this, the first of two Letters, we describe how a P3/P4 urea linking unit was used to greatly enhance the biochemical and replicon potency of inhibitors based upon the pyrrolidine-5,5-trans-lactam template. Compound 7b demonstrated a 100 nM IC(50) in the replicon cell-based surrogate HCV assay.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Hepacivirus/enzimologia , Lactamas/química , Inibidores de Proteases/síntese química , Pirrolidinas/química , Ureia/química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Antivirais/química , Antivirais/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepacivirus/fisiologia , Concentração Inibidora 50 , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Replicação Viral/efeitos dos fármacosRESUMO
[reaction: see text] In this, the second of two Letters, the optimization of the pyrrolidine-5,5-trans-lactam template (exemplified by 1a) as a mechanism-based inhibitor of hepatitis C NS3/4A protease is described. "Right Box" analysis of cassette dosing screening pharmacokinetic data was used to rapidly categorize the compounds. GW0014 (compound 4d) emerged as the compound displaying an optimal balance of biochemical and replicon potency, along with low i.v. clearance in the dog.
Assuntos
Lactamas/química , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Pirrolidinas/química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/química , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
The pyrrolidine-5,5-trans-lactam template was used to design small, neutral, mechanism-based inhibitors of hepatitis C NS3/4A protease displaying potent activity in the replicon cell-based assay. The activity of this series is not dependent upon its chemical reactivity and molecules have been synthesised which combine enhanced biochemical potency with improved plasma stability. Promising initial pharmacokinetic data indicating the potential for further optimisation of this series into low molecular weight, drug-like inhibitors is presented.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Hepacivirus/enzimologia , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Cristalografia por Raios X , Cães , Estabilidade de Medicamentos , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Humanos , Injeções Intravenosas , Lactamas/síntese química , Lactamas/farmacocinética , Lactamas/farmacologia , Modelos Biológicos , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacologia , Ratos , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
Using the pyrrolidine-5,5-trans-lactam template, we have designed small, neutral, mechanism-based inhibitors of hepatitis C NS3/4A protease. Compound 2b, with a spiro-cyclobutyl P1 substituent and an isopropyl carbonyl substituent at the lactam nitrogen, has an IC(50) value in the replicon cell-based assay of 3 microM.
Assuntos
Lactamas/farmacologia , Inibidores de Proteases/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Concentração Inibidora 50 , Lactamas/síntese química , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Using a pyrrolidine-5,5-trans-lactam template, we have designed small, neutral, mechanism-based inhibitors of hepatitis C NS3/4A protease. Compound 11a, with an alpha-ethyl P1 substituent and a Boc-valine substituent at the pyrrolidine nitrogen, has an IC(50)=30 microM.