RESUMO
The anti-VEGF receptor 2 antibody IMC-1121B is a promising antiangiogenic drug being tested for treatment of breast and gastric cancer. We have determined the structure of the 1121B Fab fragment in complex with domain 3 of VEGFR2, as well as the structure of a different neutralizing anti-VEGFR2 antibody, 6.64, also in complex with VEGFR2 domain 3. The two Fab fragments bind at opposite ends of VEGFR2 domain 3; 1121B directly blocks VEGF binding, whereas 6.64 may prevent receptor dimerization by perturbing the domain 3:domain 4 interface. Mutagenesis reveals that residues essential for VEGF, 1121B, and 6.64 binding are nonoverlapping among the three contact patches.
Assuntos
Inibidores da Angiogênese/química , Anticorpos Monoclonais/química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/química , Motivos de Aminoácidos , Sequência de Aminoácidos , Anticorpos Monoclonais Humanizados , Especificidade de Anticorpos , Sítios de Ligação de Anticorpos , Cristalografia por Raios X , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática , Modelos Moleculares , Dados de Sequência Molecular , Mutagênese Sítio-Dirigida , Ligação Proteica , Estrutura Quaternária de Proteína , Estrutura Terciária de Proteína , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/genética , RamucirumabRESUMO
A novel class of 1-[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-3-[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-ureas are described as potent inhibitors of heparanase. Among them are 1,3-bis-[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-urea (7a) and 1,3-bis-[4-(5,6-dimethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-urea (7d), which displayed good heparanase inhibitory activity (IC(50) 0.075-0.27 microM). Compound 7a showed good efficacy in a B16 metastasis model.
Assuntos
Carbanilidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Glucuronidase/antagonistas & inibidores , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Melanoma Experimental/tratamento farmacológico , Animais , Carbanilidas/síntese química , Carbanilidas/classificação , Linhagem Celular Tumoral , Desenho de Fármacos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/classificação , Técnicas In Vitro , Melanoma Experimental/secundário , Camundongos , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Metástase Neoplásica/tratamento farmacológico , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel class of N-(4-{[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-arylamino]-methyl}-phenyl)-benzamides are described as inhibitors of the endo-beta-glucuronidase heparanase. Among them are N-(4-{[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-phenylamino]-methyl}-phenyl)-3-bromo-4-methoxy-benzamide (15h), and N-(4-{[5-(1H-benzoimidazol-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-methyl}- phenyl)-3-bromo-4-methoxy-benzamide (23) which displayed good heparanase inhibitory activity (IC(50) 0.23-0.29 microM), with the latter showing oral exposure in mice.