RESUMO
TNF receptor 1 (TNFR1) can trigger opposing responses within the same cell: a prosurvival response or a cell-death pathway [1, 2]. Cell survival requires NF-kappaB-mediated transcription of prosurvival genes [3-9]; apoptosis occurs if NF-kappaB signaling is blocked [5, 7-9]. Hence, activation of NF-kappaB acts as a cell-death switch during TNF signaling. This study demonstrates that the pathway includes another cell-death switch that is independent of NF-kappaB. We show that lysine 63-linked ubiquitination of RIP1 on lysine 377 inhibits TNF-induced apoptosis first through an NF-kappaB-independent mechanism and, subsequently, through an NF-kappaB-dependent mechanism. In contrast, in the absence of ubiquitination, RIP1 serves as a proapoptotic signaling molecule by engaging CASPASE-8. Therefore, RIP1 is a dual-function molecule that can be either prosurvival or prodeath depending on its ubiquitination state, and this serves as an NF-kappaB-independent cell-death switch early in TNF signaling. These results provide an explanation for the conflicting reports on the role of RIP1 in cell death; this role was previously suggested to be both prosurvival and prodeath [10-12]. Because TRAF2 is the E3 ligase for RIP1 [13], these observations provide an explanation for the NF-kappaB-independent antiapoptotic function previously described for TRAF2 [14-16].
Assuntos
Apoptose/efeitos dos fármacos , Regulação da Expressão Gênica , Proteína Serina-Treonina Quinases de Interação com Receptores/metabolismo , Transdução de Sinais , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo , Ubiquitinas/metabolismo , Humanos , Células Jurkat , Lisina/química , NF-kappa B/metabolismo , Proteína Serina-Treonina Quinases de Interação com Receptores/química , Fator 2 Associado a Receptor de TNF/metabolismoRESUMO
On detecting viral RNAs, the RNA helicase retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) activates the interferon regulatory factor 3 (IRF3) signalling pathway to induce type I interferon (IFN) gene transcription. How this antiviral signalling pathway might be negatively regulated is poorly understood. Microarray and bioinformatic analysis indicated that the expression of RIG-I and that of the tumour suppressor CYLD (cylindromatosis), a deubiquitinating enzyme that removes Lys 63-linked polyubiquitin chains, are closely correlated, suggesting a functional association between the two molecules. Ectopic expression of CYLD inhibits the IRF3 signalling pathway and IFN production triggered by RIG-I; conversely, CYLD knockdown enhances the response. CYLD removes polyubiquitin chains from RIG-I as well as from TANK binding kinase 1 (TBK1), the kinase that phosphorylates IRF3, coincident with an inhibition of the IRF3 signalling pathway. Furthermore, CYLD protein level is reduced in the presence of tumour necrosis factor and viral infection, concomitant with enhanced IFN production. These findings show that CYLD is a negative regulator of RIG-I-mediated innate antiviral response.
Assuntos
RNA Helicases DEAD-box/metabolismo , Proteínas Supressoras de Tumor/metabolismo , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo , Animais , Linhagem Celular , Chlorocebus aethiops , Análise por Conglomerados , Proteína DEAD-box 58 , RNA Helicases DEAD-box/genética , Enzima Desubiquitinante CYLD , Perfilação da Expressão Gênica , Interações Hospedeiro-Patógeno , Humanos , Quinase I-kappa B/genética , Quinase I-kappa B/metabolismo , Immunoblotting , Imunoprecipitação , Fator Regulador 3 de Interferon/genética , Fator Regulador 3 de Interferon/metabolismo , Interferons/metabolismo , Mutação , Poliubiquitina/metabolismo , Ligação Proteica , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Receptores Imunológicos , Vírus Sendai/fisiologia , Transfecção , Proteínas Supressoras de Tumor/genética , Células VeroRESUMO
Godinho investigates the role centrosomes play in cancer cell biology.
Assuntos
Biologia Celular/tendências , Centrossomo , Neoplasias/genética , Fuso Acromático/genética , Biologia Celular/história , História do Século XXI , Humanos , Microtúbulos/genéticaRESUMO
Song investigates the mechanisms that control stem cell fate in development and disease.
Assuntos
Diferenciação Celular , Linhagem da Célula , Proteínas de Drosophila/metabolismo , Drosophila melanogaster/crescimento & desenvolvimento , Células-Tronco Neurais/citologia , Animais , Proteínas de Drosophila/genética , Drosophila melanogaster/genética , História do Século XXI , Humanos , Células-Tronco Neurais/metabolismo , Imagem com Lapso de TempoRESUMO
Lazarou investigates the relationship between mitochondria and autophagy.
Assuntos
Autofagia/fisiologia , Biologia/história , Mitocôndrias/fisiologia , Animais , Austrália , História do Século XXI , HumanosRESUMO
Maeshima investigates the higher order structures and dynamics of chromatin.
Assuntos
Cromatina/metabolismo , Humanos , Microscopia , Nucleossomos/metabolismoRESUMO
Gihana investigates how cells coordinate their shape and polarity with chromosome segregation.
Assuntos
Pesquisa Biomédica/história , Biologia Celular/história , Segregação de Cromossomos , História do Século XXI , Humanos , Relações Interprofissionais , RuandaRESUMO
Saito studies the mechanisms that control secretion of collagen from the ER.
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Pesquisa Biomédica/história , Colágeno/metabolismo , Retículo Endoplasmático/fisiologia , História do Século XXI , Humanos , JapãoRESUMO
Tripathi investigates how the tumor suppressor DLC1 is regulated by oncogenic kinases.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Proteínas Ativadoras de GTPase/antagonistas & inibidores , Neoplasias/tratamento farmacológico , Fosfotransferases/antagonistas & inibidores , Pesquisa Translacional Biomédica , Proteínas Supressoras de Tumor/antagonistas & inibidores , Proteínas Ativadoras de GTPase/genética , Proteínas Ativadoras de GTPase/metabolismo , Humanos , Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/patologia , Fosfotransferases/metabolismo , Proteínas Supressoras de Tumor/genética , Proteínas Supressoras de Tumor/metabolismoRESUMO
Silva investigates how ribosomal protein complexes are regulated by K63 ubiquitination.
Assuntos
Proteostase/genética , Ribossomos/genética , Ubiquitina/genética , História do Século XXI , Humanos , Lisina/metabolismo , Neurônios/citologia , Neurônios/metabolismo , Biossíntese de Proteínas , Proteólise , Ribossomos/metabolismo , Ubiquitina/história , Ubiquitina/metabolismo , UbiquitinaçãoRESUMO
Alushin investigates the structural biology of biomechanical processes in the cytoskeleton.
Assuntos
Citoesqueleto de Actina/ultraestrutura , Actinas/ultraestrutura , Citoesqueleto/ultraestrutura , Proteínas dos Microfilamentos/ultraestrutura , Actinas/química , Fenômenos Biomecânicos , Microscopia Crioeletrônica , Citoesqueleto/química , Humanos , Proteínas dos Microfilamentos/química , Estrutura MolecularRESUMO
Fritz-Laylin studies the evolution of complex protein networks associated with cell movement.
Assuntos
Evolução Biológica , Pesquisa Biomédica/história , Biologia Celular/história , Movimento Celular , Pesquisa Biomédica/economia , Escolha da Profissão , Biologia Celular/educação , História do Século XX , História do Século XXI , Humanos , MentoresRESUMO
Rivera-Serrano investigates the host cell genes that support viral infection.
Assuntos
Pesquisadores , Virologia/história , História do Século XX , História do Século XXI , HumanosRESUMO
Igaki explores how cell-cell communication directs tissue and tumor development.
Assuntos
Caspase 1 , Proteínas de Drosophila , Proteínas de Membrana , Doenças Neurodegenerativas , Animais , Caspase 1/genética , Caspase 1/história , Caspase 1/metabolismo , Proteínas de Drosophila/genética , Proteínas de Drosophila/história , Proteínas de Drosophila/metabolismo , Drosophila melanogaster , História do Século XX , História do Século XXI , Humanos , Proteínas de Membrana/genética , Proteínas de Membrana/história , Proteínas de Membrana/metabolismo , Doenças Neurodegenerativas/genética , Doenças Neurodegenerativas/história , Doenças Neurodegenerativas/metabolismo , Doenças Neurodegenerativas/patologia , Retratos como AssuntoRESUMO
Balla investigates how phosphoinositides control trafficking and signaling.
Assuntos
Pesquisa Biomédica/história , Biologia Celular/história , Fosfatidilinositóis/história , Sistemas do Segundo Mensageiro , Escolha da Profissão , História do Século XX , História do Século XXI , Humanos , Liderança , Mentores , Fosfatidilinositóis/metabolismoRESUMO
Song studies the trafficking and biological activities of cholesterol.
Assuntos
Biologia Celular , Colesterol/metabolismo , Animais , Homeostase , Humanos , Doenças Neurodegenerativas/metabolismoRESUMO
Chen studies the cellular and genetic mechanisms that control organismal aging.
Assuntos
Envelhecimento/genética , Senescência Celular/genética , Regeneração/genética , Células-Tronco Adultas/fisiologia , Biologia Celular , HumanosRESUMO
Lackner investigates the tethering processes that position mitochondria.
Assuntos
Escherichia coli/genética , Escherichia coli/metabolismo , Mitocôndrias/genética , Mitocôndrias/metabolismo , Bioquímica/história , História do Século XX , História do Século XXI , Humanos , Retratos como AssuntoRESUMO
Pearce investigates how metabolism is tailored to immune cell function.
Assuntos
Imunidade/genética , Metabolismo/genética , HumanosRESUMO
Sanz-Moreno investigates how the cytoskeleton controls tumor biology.