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EMBO Rep ; 25(8): 3432-3455, 2024 Aug.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-38943005

RESUMO

Cyclosporin A (CsA) induces DNA double-strand breaks in LIG4 syndrome fibroblasts, specifically upon transit through S-phase. The basis underlying this has not been described. CsA-induced genomic instability may reflect a direct role of Cyclophilin A (CYPA) in DNA repair. CYPA is a peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPI). CsA inhibits the PPI activity of CYPA. Using an integrated approach involving CRISPR/Cas9-engineering, siRNA, BioID, co-immunoprecipitation, pathway-specific DNA repair investigations as well as protein expression interaction analysis, we describe novel impacts of CYPA loss and inhibition on DNA repair. We characterise a direct CYPA interaction with the NBS1 component of the MRE11-RAD50-NBS1 complex, providing evidence that CYPA influences DNA repair at the level of DNA end resection. We define a set of genetic vulnerabilities associated with CYPA loss and inhibition, identifying DNA replication fork protection as an important determinant of viability. We explore examples of how CYPA inhibition may be exploited to selectively kill cancers sharing characteristic genomic instability profiles, including MYCN-driven Neuroblastoma, Multiple Myeloma and Chronic Myelogenous Leukaemia. These findings propose a repurposing strategy for Cyclophilin inhibitors.


Assuntos
Hidrolases Anidrido Ácido , Proteínas de Ciclo Celular , Ciclofilina A , Reparo do DNA , Replicação do DNA , Proteínas de Ligação a DNA , Proteína Homóloga a MRE11 , Proteínas Nucleares , Humanos , Proteína Homóloga a MRE11/metabolismo , Proteína Homóloga a MRE11/genética , Ciclofilina A/metabolismo , Ciclofilina A/genética , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Hidrolases Anidrido Ácido/metabolismo , Hidrolases Anidrido Ácido/genética , Proteínas Nucleares/metabolismo , Proteínas Nucleares/genética , Enzimas Reparadoras do DNA/metabolismo , Enzimas Reparadoras do DNA/genética , Quebras de DNA de Cadeia Dupla , DNA Ligase Dependente de ATP/metabolismo , DNA Ligase Dependente de ATP/genética , Instabilidade Genômica
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