Enhancing the technology of clinical trials and the trials model to evaluate newly developed, targeted antidepressants.

Concern about disappointing results from recent multi-center trials of new antidepressants prompted several ACNP workshops on "improving the technology of clinical trials." The workshops focused on technical problems, such as patient screening, reliability of clinical ratings, and the role of the placebo control. They aimed to determine how to more effectively apply the current clinical trials model for evaluating antidepressant drugs. The problems confronting the field of clinical trials, however, extend beyond technology. They also included conceptual issues concerning changes in the understanding of depressive disorders and of the multiple actions of antidepressant drugs. Such problems have been further complicated by the rapidly changing field of drug development itself, which is continually refining the targeting of new antidepressant agents. Drugs are increasingly being developed to try to change specific behavioral facets more rapidly and may be less likely, therefore, to act initially on "whole" disorders. To address such issues, a symposium was held in Rhodes in 2000 that focused on such conceptual changes with the goal of developing recommendations to revise the clinical evaluation model. Its purpose was to integrate new knowledge on depression and the mechanisms of action of antidepressant drugs toward developing more efficient methods of drug development. Since the evaluation process will eventually require changes in governmental policy, senior staff from the National Institute of Mental Health (NIMH) , Unites States and Food and Drug Administration (FDA), Unites States participated as well as members of academia, industry and clinical practice. Recommendations for altering clinical trial methodology were made in four areas: patient selection, methodology of evaluation, measuring onset of action, and FDA and NIMH perspectives on current practice. This article discusses these four areas and presents the consensus of the panel participants.

Selecting methodologies for the evaluation of differences in time to response between antidepressants.

BACKGROUND: The delay in the therapeutic effect of antidepressants is a considerable impediment to their successful clinical use, and attention has recently been focused on antidepressant drugs that may have a faster onset of action. DATA SYNTHESIS: Several methodologies exist for evaluating differences in time to response between antidepressants including the identification of the timepoint at which statistically or clinically significant differences between treatment groups emerge, pattern analysis, and survival analytical approaches. All have conceptual as well as practical advantages and disadvantages. CONCLUSION: The survival analytical approach is generally considered to be the most rigorous and sensitive in detecting differences in the speed of response of antidepressants, but the other methodologies provide useful information.

On the feasibility of designing new antidepressants.

Modern antidepressants lack many of the side-effects and much of the toxicity of the first generation tricyclics and monoamine oxidase inhibitors. Knowledge of the receptor interactions that are responsible for poor tolerability and potential lethality in overdosage has enabled the design of agents that have low or no affinity for such receptors. Nevertheless, even the second generation selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) and the noradrenaline and serotonin specific antidepressants (NaSSAs) have not substantially improved upon the efficacy of the older agents. They still take some time to be effective, although venlafaxine and mirtazapine may be faster in onset than SSRIs, and they leave a substantial minority of patients unaffected.Innovative new antidepressants may be based upon a variety of mechanisms, including receptors, G-proteins, second messengers, gene transcription factors and the hypothalamic - pituitary - adrenal axis, but their availability may be hindered by recent advances in pharmaceutical research technology. Thus, the creation of large chemical libraries containing millions of new entities has increased structural diversity, but pharmacological evaluation has narrowed down to simple assays in high-throughput screening systems. Such assays depend to a major extent on how well they reflect the biological aetiology of the disease under study. While new antidepressant moieties will undoubtedly emerge, optimal use of the new research tools will necessitate a more sophisticated level of knowledge about the true causes of depression. Copyright 2001 John Wiley & Sons, Ltd.

Enhancing central noradrenergic function in depression: is there still a place for a new antidepressant?

Noradrenaline has long played a key role in the way the etiology of depression is conceptualized and in the mechanism of action of many current antidepressants. Tricyclic antidepressants (TCAs), monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs), selective noradrenaline reuptake inhibitors (NRIs), the noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSA) mirtazapine, and many atypicals, like mianserin and bupropion, influence, at least in part, central noradrenergic function. Enhancement of noradrenergic function may be particularly helpful in patients with melancholia. However, while noradrenaline will continue to be a target for research into the etiology and treatment of depression, it is unlikely that antidepressants acting solely on noradrenaline will be pursued.

O perfil clìnico da mianserina / The clinical profile of mianserin

As autoridades responsaveis pelo licenciamento de drogas em todo mundo compartilham a mesma opiniäo em assegurar que as drogas aprovadas sejam efetivas e ao mesmo tempo seguras. Entretanto, um número relativamente baixo de pacientes expostos à droga em ensaios clìnicos faz com que seja extremamente improvável que reaçöes adversas sérias, mas raras, sejam detectadas precocemente num programa de teste clìnico. Estimativas de incidência de ocorrência de reaçöes adversas raras podem ser realizadas apenas durante a vigilância pós-comercializaçäo do produto. Mortes devido a reaçöes adversas sérias säo menos comuns do que mortes por toxicidade devido a dose excessiva (overdose) com antidepressivos tricìclicos antigos. Nomifensina, por exemplo, foi retirada do mercado depois que ficou demonstrado que ela estava relacionada a sete mortes por milhäo de prescriçöes nenhuma morte por superdosagem, ao passo que a amitriptilina continua a ser usada a despeito de ter sido demonstrada sua associaçäo com 48 mortes por superdosagem por milhäo de prescriçöes. No cálculo do risco/benefìcio, a vantagem da mianserina em termos de segurança aumentada em superdosagem necessita ser avaliada em relaçäo ao risco de discrasia. Os antidepressivos mais novos parecem ser mais seguros do que os antidepressivos tricìclicos antigos. O relatório de Coroner na Inglaterra e Paìs de Gales fornece uma base para os cálculos de toxicidade relativa de diferentes antidepressivos associados com morte por superdosagem e pode ser usado como uma forma independente de vigilância após comecializaçäo. Os antidepressivos tricìclicos antigos com uma média de 30 mortes por milhäo de prescriçöes parecem ser muito mais perigosos em superdosagem que os antidepressivos mais novos. Amitriptilina e dotiepina parecem ser, de longe, os mais perigosos com 46-48 mortes por milhäo de prescriçöes. A relativa segurança em superdosagem com os mais novos antidepressivos como mianserina (seis por milhäo), lofepramina (0) e trazodone (11 por milhäo) säo suportados por estes cálculos. Mianserina tem mostrado reduzir seletivamente os pensamentos suicidas, comparado a maprotilina. Esta caracterìstica foi originalmente atribuìda ao efeito serotoninérgico da mianserina, mediado, talvez, com seu antagonismo receptor 5-HT, 5HT ou 5HT. Dados recentes sugerem, entretanto, que a maprotilina está associada a um aumento de tentativas de suicìdio, comparado ao placebo em tratamento prolongado, o que realça a questäo que outros antidepressivos podem induzir tentativas suicìdas

O perfil clinico da miaserina

As autoridades responsaveis pelo licenciamento de drogas em todo mundo compartilham a mesma opiniao em assegurar que as drogas aprovadas sejam efetivas e ao mesmo tempo seguras. Entretanto, um numero relativamente baixo de pacientes expostos a droga em ensaios clinicos faz com que seja extremamente improvavel que reacoes adversas serias, mas raras, sejam detectadas precocemente num programa de teste clinico. Estimativas de incidencia de ocorrencia de reacoes adversas raras podem ser realizadas apenas durante a vigilancia pos-comercializacao do produto. Mortes devido a reacoes adversas series sao menos comuns do que mortes por toxicidade devido a dose excessiva (overdose) com antidepressivos triciclicos antigos. Nomifensiva, por exemplo, foi retirada do mercado depois que ficou demonstrado que ela estava relacionada a sete mortes por milhao de prescricoes e nenhuma morte por superdosagem, ao passo que a amitriptilina continua a ser usada a despeito de ter sido demonstrada sua associacao com 48 mortes por superdosagem por milhao de prescricoes. No calculo do risco/beneficio, a vantagem da mianserina em termos de seguranca aumentada em superdosagem necessita ser avaliada em relacao ao risco de discrasia. Os antidepressivos mais novos parecem ser mais seguros do que os antidepressivos triciclicos antigos. O relatorio de Coroner na Inglaterra e Pais de Gales fornece uma base para os calculos de toxicidade relativa de diferentes antidepressivos associados com morte por superdosagem e pode ser usado como uma forma independente de vigilancia apos comercializacao. Os antidepressivos triciclicos antigos com uma media de 30 mortes por milhao de prescricao parecem ser muito perigosos em superdosagem que os antidepressivos mais novos. Amitriptilina e dotiepina parecem ser, de longe, os mais perigosos com 46-48 mortes por milhao de prescricoes. A relativa seguranca em superdosagem com os mais novos antidepressivos como mianserina (seis por milhao), lofepramina (0) e trazodone (11 por milhao) sao suportados por estes calculos. Mianserina tem mostrado reduzir seletivamente os pensamentos suicidas, comparado a maprotilina. Esta caracteristicas foi originalmente atribuida ao efeito serotoninergico da mianserina, mediado, talvez, com seu antagonismo receptor 5-HT, 5HT ou 5HT. Dados recentes sugerem, entretanto, que a maprotilina esta associada a um aumento de tentativas de suicidio, comparado ao placebo em tratamento prolongado, o que realca a questao que outros antidepressivos podem induzir tentativas suicidas.