RESUMO
The optimisation of the azanaphthyridine series of Spleen Tyrosine Kinase inhibitors is described. The medicinal chemistry strategy was focused on optimising the human whole blood activity whilst achieving a sufficient margin over hERG activity. A good pharmacokinetic profile was achieved by modification of the pKa. Morpholine compound 32 is a potent SYK inhibitor showing moderate selectivity, good oral bioavailability and good efficacy in the rat Arthus model but demonstrated a genotoxic potential in the Ames assay.
Assuntos
Naftiridinas/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Cristalografia por Raios X , Humanos , Testes de Mutagenicidade , Naftiridinas/administração & dosagem , Naftiridinas/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The lead optimisation of the diaminopyrimidine carboxamide series of spleen tyrosine kinase inhibitors is described. The medicinal chemistry strategy was focused on optimising the human whole blood activity whilst achieving a sufficient margin over liability kinases and hERG activity. GSK143 is a potent and highly selective SYK inhibitor showing good efficacy in the rat Arthus model.
Assuntos
Compostos de Anilina/química , Compostos de Anilina/uso terapêutico , Anti-Inflamatórios/química , Anti-Inflamatórios/uso terapêutico , Reação de Arthus/tratamento farmacológico , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/química , Pirimidinas/uso terapêutico , Administração Oral , Compostos de Anilina/farmacologia , Animais , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Descoberta de Drogas , Humanos , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/metabolismo , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Tirosina Quinases/metabolismo , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Quinase SykRESUMO
The two tandem bromodomains of the BET (bromodomain and extraterminal domain) proteins enable chromatin binding to facilitate transcription. Drugs that inhibit both bromodomains equally have shown efficacy in certain malignant and inflammatory conditions. To explore the individual functional contributions of the first (BD1) and second (BD2) bromodomains in biology and therapy, we developed selective BD1 and BD2 inhibitors. We found that steady-state gene expression primarily requires BD1, whereas the rapid increase of gene expression induced by inflammatory stimuli requires both BD1 and BD2 of all BET proteins. BD1 inhibitors phenocopied the effects of pan-BET inhibitors in cancer models, whereas BD2 inhibitors were predominantly effective in models of inflammatory and autoimmune disease. These insights into the differential requirement of BD1 and BD2 for the maintenance and induction of gene expression may guide future BET-targeted therapies.
Assuntos
Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Antineoplásicos/farmacologia , Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Histona Acetiltransferases/antagonistas & inibidores , Fatores Imunológicos/farmacologia , Terapia de Alvo Molecular , Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/uso terapêutico , Antineoplásicos/uso terapêutico , Proteínas de Ciclo Celular/química , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Descoberta de Drogas , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Células HEK293 , Histona Acetiltransferases/química , Histona Acetiltransferases/genética , Humanos , Doenças do Sistema Imunitário/tratamento farmacológico , Fatores Imunológicos/química , Fatores Imunológicos/uso terapêutico , Inflamação/tratamento farmacológico , Neoplasias/tratamento farmacológico , Domínios Proteicos/efeitos dos fármacos , Fatores de Transcrição/química , Fatores de Transcrição/genéticaRESUMO
Crystallography-driven optimisation of a lead derived from similarity searching of the GSK compound collection resulted in the discovery of a series of quinoline derivatives that were highly potent and selective inhibitors of PDE4 with a good pharmacokinetic profile in the rat. Quinolines 43 and 48 have potential as oral medicines for the treatment of COPD.
Assuntos
Inibidores da Fosfodiesterase 4 , Inibidores de Fosfodiesterase/administração & dosagem , Inibidores de Fosfodiesterase/química , Quinolinas/administração & dosagem , Quinolinas/química , Administração Oral , Animais , Bovinos , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4/metabolismo , Humanos , Masculino , Estrutura Secundária de Proteína , Estrutura Terciária de Proteína , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Following the discovery of cell penetrant pyridine-4-carboxylate inhibitors of the KDM4 (JMJD2) and KDM5 (JARID1) families of histone lysine demethylases (e.g., 1), further optimization led to the identification of non-carboxylate inhibitors derived from pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one. A number of exemplars such as compound 41 possess interesting activity profiles in KDM4C and KDM5C biochemical and target-specific, cellular mechanistic assays.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Histona Desmetilases/antagonistas & inibidores , Histona Desmetilases com o Domínio Jumonji/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/química , Pirimidinonas/farmacologia , Linhagem Celular , Permeabilidade da Membrana Celular , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Histona Desmetilases/química , Histona Desmetilases/metabolismo , Humanos , Histona Desmetilases com o Domínio Jumonji/química , Histona Desmetilases com o Domínio Jumonji/metabolismo , Modelos Moleculares , Simulação de Acoplamento Molecular , Pirimidinonas/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Optimization of KDM6B (JMJD3) HTS hit 12 led to the identification of 3-((furan-2-ylmethyl)amino)pyridine-4-carboxylic acid 34 and 3-(((3-methylthiophen-2-yl)methyl)amino)pyridine-4-carboxylic acid 39 that are inhibitors of the KDM4 (JMJD2) family of histone lysine demethylases. Compounds 34 and 39 possess activity, IC50 ≤ 100 nM, in KDM4 family biochemical (RFMS) assays with ≥ 50-fold selectivity against KDM6B and activity in a mechanistic KDM4C cell imaging assay (IC50 = 6-8 µM). Compounds 34 and 39 are also potent inhibitors of KDM5C (JARID1C) (RFMS IC50 = 100-125 nM).