RESUMO
The development of inhibitors of B-Raf(V600E) serine-threonine kinase is described. Various head-groups were examined to optimize inhibitor activity and ADME properties. Several of the head-groups explored, including naphthol, phenol and hydroxyamidine, possessed good activity but had poor pharmacokinetic exposure in mice. Exposure was improved by incorporating more metabolically stable groups such as indazole and tricyclic pyrazole, while indazole could also be optimized for good cellular activity.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Substituição de Aminoácidos , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Humanos , Indazóis/química , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Mutação , Oximas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Pirazóis/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Virtual and high-throughput screening identified imidazo[1,2-a]pyrazines as inhibitors of B-Raf. We describe the rationale, SAR, and evolution of the initial hits to a series of furo[2,3-c]pyridine indanone oximes as highly potent and selective inhibitors of B-Raf.
Assuntos
Indanos/química , Oximas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Simulação por Computador , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Indanos/síntese química , Indanos/farmacocinética , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Químicos , Modelos Moleculares , Oximas/síntese química , Oximas/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationship (SAR) studies of novel 5-alkyl and 5-aryl/heteroaryl substituted 1,2,4-triazoles are described. The in vitro activity is compared to the pyrazole class of compounds with analogous side chains to delineate the contribution of the triazole ring nitrogen in binding to the active site. Both series are quite potent and selective in the canine whole blood (CWB) COX-2 assay, suggesting the increased binding contribution of the hydrophobic side chains.
Assuntos
Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/síntese química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/farmacologia , Ciclo-Oxigenase 2/metabolismo , Éteres/química , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Compostos de Sulfidrila/síntese química , Compostos de Sulfidrila/farmacologia , Triazóis/síntese química , Triazóis/farmacologia , Alquilação , Animais , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/sangue , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/química , Cães , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Pirazóis/sangue , Pirazóis/química , Relação Estrutura-Atividade , Compostos de Sulfidrila/sangue , Compostos de Sulfidrila/química , Triazóis/sangue , Triazóis/químicaRESUMO
The structure-activity relationship toward canine COX-1 and COX-2 in vitro whole blood activity of 4-hydrogen versus 4-cyano substituted 5-aryl or 5-heteroatom substituted N-phenyl versus N-2-pyridyl sulfone pyrazoles is discussed. The differences between the pairs of compounds with the 4-nitrile pyrazole derivatives having substantially improved in vitro activity are highlighted for both COX-2 and COX-1. This difference in activity may be due to the contribution of the hydrogen bond of the 4-cyano group with Ser 530 as shown by our molecular modeling studies. In addition, our model suggests a potential contribution from hydrogen bonding of the pyridyl nitrogen to Tyr 355 for the increased activity over the phenyl sulfone analogs.
Assuntos
Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/síntese química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/farmacologia , Nitrilas/química , Nitrilas/farmacologia , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Sulfonas/química , Sulfonas/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Celecoxib , Ciclo-Oxigenase 1/metabolismo , Cães , Desenho de Fármacos , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Técnicas In Vitro , Indicadores e Reagentes , Cinética , Modelos Moleculares , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
Structure-activity relationship (SAR) studies of novel 2-[3-trifluoromethyl-5-alkyl(thio)ether pyrazo-1-yl]-5-methanesulfonyl pyridine derivatives for canine COX enzymes are described. The 4-cyano-5-alkyl ethers were found to have excellent potency and selectivity, whereas the 5-thioethers were potent but less selective than the ether analogs in a canine whole blood (CWB) COX-2 assay.
Assuntos
Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/síntese química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/farmacologia , Ciclo-Oxigenase 2/metabolismo , Éteres/química , Pirazóis/química , Compostos de Sulfidrila/química , Alquilação , Animais , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/farmacocinética , Cães , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationship (SAR) studies of the novel 2-[3-di and trifluoromethyl-5-alkylamino pyrazo-1-yl]-5-methanesulfonyl (SO(2)Me)/sulfamoyl (SO(2)NH(2))-pyridine derivatives for canine COX enzymes are described. The studies led to the identification of 2e as lead with potent in vitro activity, selectivity, and in vivo activity in dogs and cats.
Assuntos
Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2 , Ciclo-Oxigenase 2/efeitos dos fármacos , Pirazóis , Administração Oral , Animais , Gatos , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/síntese química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/química , Inibidores de Ciclo-Oxigenase 2/farmacocinética , Modelos Animais de Doenças , Cães , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Técnicas In Vitro , Estrutura Molecular , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationship (SAR) studies of 2-[3-di(and tri)fluoromethyl-5-arylpyrazol-1-yl]-5-methanesulfonylpyridine derivatives for canine COX enzymes are described. This led to the identification of 12a as a lead candidate for further progression. The in vitro and in vivo activity of 12a for the canine COX-2 enzyme as well as its in vivo efficacy and pharmacokinetic properties in dog are highlighted.