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Bioorg Med Chem Lett ; 28(10): 1887-1891, 2018 06 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-29655979

RESUMO

During the course of our research efforts to develop potent and selective AKT inhibitors, we discovered enatiomerically pure substituted dihydropyridopyrimidinones (DHP) as potent inhibitors of protein kinase B/AKT with excellent selectivity against ROCK2. A key challenge in this program was the poor physicochemical properties of the initial lead compound 5. Integration of structure-based drug design and physical properties-based design resulted in replacement of a highly hydrophobic poly fluorinated aryl ring by a simple trifluoromethyl that led to identification of compound 6 with much improved physicochemical properties. Subsequent SAR studies led to the synthesis of new pyran analog 7 with improved cell potency. Further optimization of pharmacokintetics properties by increasing permeability with appropriate fluorinated alkyl led to compound 8 as a potent, selective AKT inhibitors that blocks the phosphorylation of GSK3ß in vivo and had robust, dose and concentration dependent efficacy in the U87MG tumor xenograft model.


Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Pirimidinonas/química , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Glicogênio Sintase Quinase 3 beta/metabolismo , Humanos , Camundongos , Simulação de Dinâmica Molecular , Neoplasias/tratamento farmacológico , Neoplasias/patologia , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Pirimidinonas/farmacologia , Pirimidinonas/uso terapêutico , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Transplante Heterólogo
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