El Registro Molecular de Adenomas Hipofisarios (REMAH): una apuesta de futuro de la Endocrinología española por la medicina individualizada y la investigación traslacional / The Molecular Registry of Pituitary Adenomas (REMAH): A bet of Spanish Endocrinology for the future of individualized medicine and translational research

Los adenomas hipofisarios son tumores infrecuentes de diagnóstico complejo, cuya heterogeneidad y baja incidencia dificultan estudios a gran escala. El Registro Molecular de Adenomas Hipofisarios (REMAH) nació en 2008 en el seno de la Sociedad Andaluza de Endocrinología y Nutrición (SAEN), como estrategia de cooperación clínico-básica y multicéntrica, para mejorar el diagnóstico y tratamiento de tumores hipofisarios mediante la combinación de información clínica, anatomopatológica y molecular. En 2010, la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) lo extendió a nivel nacional, estableciendo 6 nodos con protocolos y métodos comunes de recogida de muestras y datos clínicos, análisis molecular y anotación en un mismo registro (www.remahnacional.com). El registro combina datos clínicos con el fenotipado molecular del adenoma intervenido, mediante PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de 26 genes: hormonas hipofisarias (GH-PRL-LH-FSH-PRL-ACTH-CGA), receptores (somatostatina, dopamina, GHRH, GnRH, CRH, arginina-vasopresina, ghrelina), otros marcadores (Ki67, PTTG1) y genes de control. Hasta 2015 se ha obtenido información molecular de 704 adenomas, de los 1.179 pacientes registrados. Esta estrategia permite abordar análisis comparativos y relacionales entre el perfil molecular de los distintos tipos de adenomas y el fenotipo clínico del paciente, lo que puede ofrecer un mejor conocimiento de la enfermedad y, potencialmente, ayudar en la selección del tratamiento. El REMAH constituye una red única, multicéntrica e interdisciplinar, cimentada en una base de datos compartida, que aporta un enfoque traslacional de gran proyección potencial para el manejo de los adenomas hipofisarios y abre el camino para estudios conjuntos clínico-básicos innovadores con un elevado número de pacientes (AU)

Pituitary adenomas are uncommon, difficult to diagnose tumors whose heterogeneity and low incidence complicate large-scale studies. The Molecular Registry of Pituitary Adenomas (REMAH) was promoted by the Andalusian Society of Endocrinology and Nutrition (SAEN) in 2008 as a cooperative clinical-basic multicenter strategy aimed at improving diagnosis and treatment of pituitary adenomas by combining clinical, pathological, and molecular information. In 2010, the Spanish Society of Endocrinology and Nutrition (SEEN) extended this project to national level and established 6 nodes with common protocols and methods for sample and clinical data collection, molecular analysis, and data recording in a common registry (www.remahnacional.com). The registry combines clinical data with molecular phenotyping of the resected pituitary adenoma using quantitative real-time PCR of expression of 26 genes: Pituitary hormones (GH-PRL-LH-FSH-PRL-ACTH-CGA), receptors (somatostatin, dopamine, GHRH, GnRH, CRH, arginine-vasopressin, ghrelin), other markers (Ki67, PTTG1), and control genes. Until 2015, molecular information has been collected from 704 adenomas, out of 1179 patients registered. This strategy allows for comparative and relational analysis between the molecular profile of the different types of adenoma and the clinical phenotype of patients, which may provide a better understanding of the condition and potentially help in treatment selection. The REMAH is therefore a unique multicenter, interdisciplinary network founded on a shared database that provides a far-reaching translational approach for management of pituitary adenomas, and paves the way for the conduct of combined clinical-basic innovative studies on large patient samples (AU)

Severe sleep apnea–hypopnea syndrome is related to left ventricle dysfunction and hypertrophy in acromegalic patients / El síndrome de apnea-hipoventilación del sueño grave se asocia a disfunción del ventrículo izquierdo e hipertrofía cardíaca en pacientes acromegálicos

OBJECTIVE: To assess whether sleep apnea-hypopnea syndrome (SAHS) is a risk factor for development of acromegalic cardiomyopathy. METHODS: A descriptive, cross-sectional study of 32 patients with acromegaly (15 categorized as non-controlled-NCA and 17 as controlled-CA) compared to 20 matched controls (by sex, age, and BMI) referred to the pulmonology department for suspected SAHS. Polysomnography, echocardiography (M-mode, 2-dimensional, and Doppler), and 12-lead electrocardiography were performed in all participants. Development of cardiac morbidity (ischemia heart disease or heart failure) was evaluated after 7 years. RESULTS: SAHS was diagnosed in 81.3% of patients with acromegaly and 85% of controls. Mild SAHS was more common in CA than in NCA patients (31.3% vs. 0%, p = 0.048). There was a trend to greater prevalence of left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) in acromegalic patients as compared to controls (58.1% vs. 30%, p = 0.05). Presence of severe SAHS in patients with acromegaly was related to greater risk of LVDD (90.9% vs. 40%, p = 0.008; OR 2.3 [1.3-4.0]), LV hypertrophy (55.6% vs. 10.5%,p = 0.02; OR 5.3 [1.3-22.2]), and cardiac events (87.5% vs. 35.6%; p = 0.01; OR 7.53 [1.07-53.24]). CONCLUSION: SAHS is highly prevalent in patients with acromegaly. Only in these patients was severe SAHS associated to hypertrophy, LV diastolic dysfunction, and cardiac events

ANTECEDENTES Y OBJETIVO: La acromegalia se asocia con el síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) y cambios a nivel cardíaco. Nuestro objetivo es evaluar si la presencia de SAHS es un factor de riesgo de desarrollo de cardiomiopatía acromegálica. MATERIAL Y MÉTODO: Estudio transversal descriptivo de 32 pacientes acromegálicos (15 clasificados como no-controlados-NCA- y 17 como controlados-CA-) comparados con 20 controles pareados (en sexo, edad e IMC) derivados al Servicio de Neumología por sospecha de SAHS. Se realizó polisomnografía, ecocardiografía (M-modo, 2-dimensiones, y Doppler) y electrocardiograma de 12-derivaciones a todos los participantes. Tras 7 años, se evaluó el desarrollo de morbilidad cardiológica (isquemia o insuficiencia cardíacas reportadas). RESULTADOS: 81,3% pacientes acromegálicos y 85% controles se diagnosticaron de SAHS. SAHS leve fue más frecuente en CA que NCA (31,3% vs. 0%, p = 0,048). Existía una tendencia a mayor prevalencia de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (DDVI) en los pacientes acromegálicos comparados con los controles (58,1% vs. 30%, p = 0,05). La presencia de SAHS grave en los pacientes acromegálicos se relacionó con mayor riesgo de DDVI (90,9% vs. 40%, p = 0,008; OR 2,3 [1,3-4,0]), hipertrofia del VI (55,6% vs. 10,5%, p = 0,02; OR 5,3 [1,3-22,2]) y eventos cardíacos (87,5% vs. 35,6%; p = 0.01; OR 7.53 [1.07-53.24]). CONCLUSIONES: SAHS es muy frecuente en los pacientes acromegálicos. Sólo en pacientes acromegálicos, el SAHS grave se asoció con hipertrofia, disfunción diastólica del VI y eventos cardíacos

Pituitary tumor transforming gene and insulin-like growth factor 1receptor expression and immunohistochemical measurement ofKi-67 as potential prognostic markers of pituitary tumorsaggressiveness

Introducción y objetivo La capacidad de predecir recurrencia en los adenomas hipofisarios (AH) tras la cirugía puede ser útil para determinar la frecuencia de seguimiento y la necesidad de tratamientos adyuvantes. El objetivo del presente estudio fue valorar la capacidad pronóstica de gen transformador de tumores hipofisarios (pituitary tumor transforming gene [PTTG]), del receptor del factor de crecimiento insulinoide 1 (insulin-like growth factor 1 receptor [IGF1R]) y de Ki-67. Material y métodos En este estudio retrospectivo determinamos el número de copias normalizadas de ARNm (Cnn) de PTTG e IGF1R mediante RT-PCR y el índice Ki-67 mediante inmunohistoquímica en 46 muestras de AH. Los datos clínicos, el subtipo histológico y las características radiológicas se recogieron para determinar asociaciones entre las variables y el comportamiento tumoral. Además, estudiamos la progresión de los restos tumorales y su asociación con los marcadores en 14 pacientes sin tratamiento adyuvante posquirúrgico seguidos durante 46 ± 36 meses. Resultados Los tumores extraselares mostraron una expresión de PTTG menor que los intraselares (0,065 [1.er-3.er cuartil: 0,000-0,089] Cnn frente a 0,135 [0,105–0,159] Cnn, p = 0,04). La expresión de IGF1R varió en función del subtipo histológico (p = 0,014), siendo mayor en los tumores que presentaron crecimiento de los restos mayor del 20% durante el seguimiento (10,69 ± 3,84 Cnn frente a 5,44 ± 3,55 Cnn, p = 0,014). Conclusiones Nuestros resultados indican que IGF1R, en mayor medida que PTTG, es un marcador molecular útil en el manejo de los AH. Ki-67 no mostró asociación con el comportamiento tumoral. Sin embargo, el potencial de estos marcadores debe ser establecido en futuros estudios con una metodología estandarizada y una muestra mayor (AU)

Introduction and objective The ability to predict recurrence of pituitary adenoma (PA) after surgery may be helpful to determine follow-up frequency and the need for adjuvant treatment. The purpose of this study was to assess the prognostic capacity of pituitary tumor transforming gene (PTTG), insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R), and Ki-67. Materials and methods In this retrospective study, the normalized copy number (NCN) of PTIG and IGF1R mRNA was measured using RT-PCR, and the Ki-67 index was measured by immunohistochemistry in 46 PA samples. Clinical data, histological subtype, and radiographic characteristics were collected to assess associations between variables and tumor behavior. Progression of tumor remnants and its association to markers was also studied in 14 patients with no adjuvant treatment after surgery followed up for 46 ± 36 months. Results Extrasellar tumors had a lower PTTG expression as compared to sellar tumors (0.065 [1st–3rd quartile: 0.000–0.089] NCN vs. 0.135 [0.105–0.159] NCN, p = 0.04). IGF1R expression changed depending on histological subtype (p = 0.014), and was greater in tumor with remnant growth greater than 20% during follow-up (10.69 ± 3.84 NCN vs. 5.44 ± 3.55 NCN, p = 0.014). Conclusions Our results suggest that the IGF1R is a more helpful molecular marker than PTTG in PA management. Ki-67 showed no association to tumor behavior. However, the potential of these markers should be established in future studies with standardized methods and on larger samples(AU)

Avances en biología molecular en patología neuroendocrina / No disponible

No disponible

Papel de pituitary tumour-transforming gene (PTTG) en los adenomas hipofisarios / Rol of Pituitary Tumour-Transforming Gene (PTTG) in the pituitary adenomas

El pituitary transforming tumour gene (PTTG) está involucrado en una gran variedad de mecanismos fisiológicos. Se ha descrito sobreexpresión proteínica de PTTG en múltiples neoplasias, como los tumores hipofisarios, la cual favorece la aneuploidía, la inestabilidad genética, la proliferación celular y la angiogénesis, todos ellos procesos clave en la transformación neoplásica. Los estudios llevados a cabo en adenomas hipofisarios indican su asociación con un mayor grado de infiltración y de recidivas. Actualmente se plantea su función potencial como diana terapéutica (AU)

The pathogenesis of pituitary tumours is far to be understood. Pituitary transforming tumour gene (PTTG), a gen that induces aneuploidy, genetic instability, cellular proliferation and to stimulate angiogenesis, has been involved in neoplasic transformation and shown overexpressed in many neoplasm as lung, breast, endometrium, thyroid and colon malignant tumours. On the other hand, PTTG has been inconsistently studied in pituitary tumours. The majority of studies have been performed in animals and there is a great variability in the methods used in its determination. The goal of this review is to resume the role of PTTG in tumourogenesis and critically to revise the studies published in humans in order to advance in the knowledge of the pathogenesis of pituitary adenomas and to find clinical useful predictors of the behavior of these tumours (AU)