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Nat Chem Biol ; 15(5): 529-539, 2019 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30992567

RESUMO

Understanding the mechanism of small molecules is a critical challenge in chemical biology and drug discovery. Medicinal chemistry is essential for elucidating drug mechanism, enabling variation of small molecule structure to gain structure-activity relationships (SARs). However, the development of complementary approaches that systematically vary target protein structure could provide equally informative SARs for investigating drug mechanism and protein function. Here we explore the ability of CRISPR-Cas9 mutagenesis to profile the interactions between lysine-specific histone demethylase 1 (LSD1) and chemical inhibitors in the context of acute myeloid leukemia (AML). Through this approach, termed CRISPR-suppressor scanning, we elucidate drug mechanism of action by showing that LSD1 enzyme activity is not required for AML survival and that LSD1 inhibitors instead function by disrupting interactions between LSD1 and the transcription factor GFI1B on chromatin. Our studies clarify how LSD1 inhibitors mechanistically operate in AML and demonstrate how CRISPR-suppressor scanning can uncover novel aspects of target biology.


Assuntos
Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Espaçadas/genética , Histona Desmetilases/genética , Histona Desmetilases/metabolismo , Leucemia Mieloide Aguda/metabolismo , Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Espaçadas/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Histona Desmetilases/antagonistas & inibidores , Humanos , Leucemia Mieloide Aguda/tratamento farmacológico , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Modelos Moleculares , Proteínas Proto-Oncogênicas/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Proteínas Repressoras/antagonistas & inibidores , Proteínas Repressoras/genética , Proteínas Repressoras/metabolismo , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia
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