Pesquisa | Secretaria de Estado da Saúde

RESUMO

Genome wide association studies (GWAS) have mapped multiple independent cancer susceptibility loci to chr5p15.33. Here, we show that fine-mapping of pancreatic and testicular cancer GWAS within one of these loci (Region 2 in CLPTM1L) focuses the signal to nine highly correlated SNPs. Of these, rs36115365-C associated with increased pancreatic and testicular but decreased lung cancer and melanoma risk, and exhibited preferred protein-binding and enhanced regulatory activity. Transcriptional gene silencing of this regulatory element repressed TERT expression in an allele-specific manner. Proteomic analysis identifies allele-preferred binding of Zinc finger protein 148 (ZNF148) to rs36115365-C, further supported by binding of purified recombinant ZNF148. Knockdown of ZNF148 results in reduced TERT expression, telomerase activity and telomere length. Our results indicate that the association with chr5p15.33-Region 2 may be explained by rs36115365, a variant influencing TERT expression via ZNF148 in a manner consistent with elevated TERT in carriers of the C allele.

Assuntos

Proteínas de Ligação a DNA/genética , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Neoplasias Pulmonares/genética , Melanoma/genética , Neoplasias Pancreáticas/genética , Neoplasias Cutâneas/genética , Telomerase/genética , Neoplasias Testiculares/genética , Fatores de Transcrição/genética , Alelos , Linhagem Celular Tumoral , Mapeamento Cromossômico , Cromossomos Humanos Par 5 , Proteínas de Ligação a DNA/antagonistas & inibidores , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Feminino , Loci Gênicos , Predisposição Genética para Doença , Estudo de Associação Genômica Ampla , Histonas/genética , Histonas/metabolismo , Humanos , Neoplasias Pulmonares/metabolismo , Neoplasias Pulmonares/patologia , Masculino , Melanoma/metabolismo , Melanoma/patologia , Neoplasias Pancreáticas/metabolismo , Neoplasias Pancreáticas/patologia , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , RNA Interferente Pequeno/genética , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Transdução de Sinais , Neoplasias Cutâneas/metabolismo , Neoplasias Cutâneas/patologia , Telomerase/antagonistas & inibidores , Telomerase/metabolismo , Homeostase do Telômero , Neoplasias Testiculares/metabolismo , Neoplasias Testiculares/patologia , Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores , Fatores de Transcrição/metabolismo

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