RESUMO
Virtual and high-throughput screening identified imidazo[1,2-a]pyrazines as inhibitors of B-Raf. We describe the rationale, SAR, and evolution of the initial hits to a series of furo[2,3-c]pyridine indanone oximes as highly potent and selective inhibitors of B-Raf.
Assuntos
Indanos/química , Oximas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular Tumoral , Simulação por Computador , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Indanos/síntese química , Indanos/farmacocinética , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Químicos , Modelos Moleculares , Oximas/síntese química , Oximas/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and biological evaluation of non-oxime pyrazole based B-Raf inhibitors is reported. Several oxime replacements have been prepared and have shown excellent enzyme activity. Further optimization of fused pyrazole 2a led to compound 38, a selective and potent B-Raf inhibitor.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Animais , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Estrutura Molecular , Oximas/química , Pirazóis/químicaRESUMO
Herein we describe a novel pyrazole-based class of ATP competitive B-Raf inhibitors. These inhibitors exhibit both excellent cellular potency and striking B-Raf selectivity. A subset of these inhibitors has demonstrated the ability to inhibit downstream ERK phosphorylation in LOX tumors from mouse xenograft studies.