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Impairment of the programmed cell death-1 pathway increases atherosclerotic lesion development and inflammation.
Bu, De-xiu; Tarrio, Margarite; Maganto-Garcia, Elena; Stavrakis, George; Tajima, Goro; Lederer, James; Jarolim, Petr; Freeman, Gordon J; Sharpe, Arlene H; Lichtman, Andrew H.
Afiliação
  • Bu DX; Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, and Department of Medicine, Harvard Medical School, NRB Rm 752N, 77 Ave Louis Pasteur, Boston, MA 02115, USA.
Arterioscler Thromb Vasc Biol ; 31(5): 1100-7, 2011 May.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-21393583
OBJECTIVE: Programmed cell death-1 (PD-1) is a member of the CD28 superfamily that delivers negative signals on interaction with its 2 ligands, PD-L1 and PD-L2. We studied the contribution of the PD-1 pathway to regulation of T cells that promote atherosclerotic lesion formation and inflammation. METHODS AND RESULTS: We show that compared with Ldlr-/- control mice, Pd1-/-Ldlr-/- mice developed larger lesions with more abundant CD4+ and CD8+ T cells and macrophages, accompanied by higher levels of serum tumor necrosis factor-α. Iliac lymph node T cells from Pd1-/-Ldlr-/- mice proliferated more to αCD3 or oxidized low-density lipoprotein stimulation compared with controls. CD8+ T cells from Pd1-/-Ldlr-/- mice displayed more cytotoxic activity compared with controls in vivo and in vitro. Administration of a blocking anti-PD-1 antibody increased lesional inflammation in hypercholesterolemic Ldlr-/- mice with more lesional T cells and more activated T cells in paraaortic lymph nodes. The changes in lesional T-cell content when PD-1 was absent or blocked were also observed in bone marrow chimeric Ldlr-/- mice lacking PD-L1 and PD-L2 on hematopoietic cells. CONCLUSIONS: PD-1 has an important role in downregulating proatherogenic T-cell responses, and blockade of this molecule for treatment of viral infections or cancer may increase risk of cardiovascular complications.
Assuntos
Antígenos de Superfície/metabolismo; Proteínas Reguladoras de Apoptose/metabolismo; Aterosclerose/metabolismo; Inflamação/metabolismo; Ativação Linfocitária; Subpopulações de Linfócitos T/metabolismo; Animais; Anticorpos Bloqueadores/farmacologia; Antígenos de Superfície/genética; Apoptose; Proteínas Reguladoras de Apoptose/antagonistas & inibidores; Proteínas Reguladoras de Apoptose/deficiência; Proteínas Reguladoras de Apoptose/genética; Aterosclerose/genética; Aterosclerose/imunologia; Aterosclerose/patologia; Antígeno B7-1/genética; Antígeno B7-1/metabolismo; Antígeno B7-H1; Transplante de Medula Óssea; Complexo CD3/metabolismo; Linfócitos T CD4-Positivos/imunologia; Linfócitos T CD4-Positivos/metabolismo; Linfócitos T CD8-Positivos/imunologia; Linfócitos T CD8-Positivos/metabolismo; Proliferação de Células; Células Cultivadas; Modelos Animais de Doenças; Genes Codificadores dos Receptores de Linfócitos T; Genótipo; Hipercolesterolemia/genética; Hipercolesterolemia/imunologia; Hipercolesterolemia/metabolismo; Inflamação/genética; Inflamação/imunologia; Inflamação/patologia; Lipoproteínas LDL/metabolismo; Linfonodos/imunologia; Linfonodos/metabolismo; Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos; Macrófagos/imunologia; Macrófagos/metabolismo; Masculino; Glicoproteínas de Membrana/deficiência; Glicoproteínas de Membrana/genética; Camundongos; Camundongos Endogâmicos C57BL; Camundongos Knockout; Peptídeos/deficiência; Peptídeos/genética; Fenótipo; Proteína 2 Ligante de Morte Celular Programada 1; Receptor de Morte Celular Programada 1; Receptores de LDL/deficiência; Receptores de LDL/genética; Transdução de Sinais

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Ativação Linfocitária / Subpopulações de Linfócitos T / Aterosclerose / Proteínas Reguladoras de Apoptose / Inflamação / Antígenos de Superfície Tipo de estudo: Prognostic_studies Idioma: En Ano de publicação: 2011 Tipo de documento: Article

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Ativação Linfocitária / Subpopulações de Linfócitos T / Aterosclerose / Proteínas Reguladoras de Apoptose / Inflamação / Antígenos de Superfície Tipo de estudo: Prognostic_studies Idioma: En Ano de publicação: 2011 Tipo de documento: Article