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Activity of a heptad of transcription factors is associated with stem cell programs and clinical outcome in acute myeloid leukemia.
Blood ; 121(12): 2289-300, 2013 Mar 21.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-23327922
Aberrant transcriptional programs in combination with abnormal proliferative signaling drive leukemic transformation. These programs operate in normal hematopoiesis where they are involved in hematopoietic stem cell (HSC) proliferation and maintenance. Ets Related Gene (ERG) is a component of normal and leukemic stem cell signatures and high ERG expression is a risk factor for poor prognosis in acute myeloid leukemia (AML). However, mechanisms that underlie ERG expression in AML and how its expression relates to leukemic stemness are unknown. We report that ERG expression in AML is associated with activity of the ERG promoters and +85 stem cell enhancer and a heptad of transcription factors that combinatorially regulate genes in HSCs. Gene expression signatures derived from ERG promoter-stem cell enhancer and heptad activity are associated with clinical outcome when ERG expression alone fails. We also show that the heptad signature is associated with AMLs that lack somatic mutations in NPM1 and confers an adverse prognosis when associated with FLT3 mutations. Taken together, these results suggest that transcriptional regulators cooperate to establish or maintain primitive stem cell-like signatures in leukemic cells and that the underlying pattern of somatic mutations contributes to the development of these signatures and modulate their influence on clinical outcome.
Assuntos
Células-Tronco Hematopoéticas/metabolismo; Leucemia Mieloide Aguda/diagnóstico; Leucemia Mieloide Aguda/genética; Células-Tronco Neoplásicas/metabolismo; Fatores de Transcrição/fisiologia; Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética; Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo; Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/fisiologia; Animais; Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos/genética; Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos/metabolismo; Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos/fisiologia; Células Cultivadas; Subunidade alfa 2 de Fator de Ligação ao Core/genética; Subunidade alfa 2 de Fator de Ligação ao Core/metabolismo; Subunidade alfa 2 de Fator de Ligação ao Core/fisiologia; Elementos Facilitadores Genéticos/genética; Fator de Transcrição GATA2/genética; Fator de Transcrição GATA2/metabolismo; Fator de Transcrição GATA2/fisiologia; Regulação Leucêmica da Expressão Gênica; Células-Tronco Hematopoéticas/fisiologia; Humanos; Células K562; Proteínas com Domínio LIM/genética; Proteínas com Domínio LIM/metabolismo; Proteínas com Domínio LIM/fisiologia; Leucemia Mieloide Aguda/metabolismo; Leucemia Mieloide Aguda/patologia; Camundongos; Camundongos Transgênicos; Proteínas de Neoplasias/genética; Proteínas de Neoplasias/metabolismo; Proteínas de Neoplasias/fisiologia; Células-Tronco Neoplásicas/fisiologia; Nucleofosmina; Prognóstico; Proteína Proto-Oncogênica c-fli-1/genética; Proteína Proto-Oncogênica c-fli-1/metabolismo; Proteína Proto-Oncogênica c-fli-1/fisiologia; Proteínas Proto-Oncogênicas/genética; Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo; Proteínas Proto-Oncogênicas/fisiologia; Proteína 1 de Leucemia Linfocítica Aguda de Células T; Transativadores/genética; Transativadores/metabolismo; Transativadores/fisiologia; Fatores de Transcrição/genética; Fatores de Transcrição/metabolismo; Ativação Transcricional/genética; Regulador Transcricional ERG

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Fatores de Transcrição / Células-Tronco Neoplásicas / Células-Tronco Hematopoéticas / Leucemia Mieloide Aguda Tipo de estudo: Prognostic_studies / Risk_factors_studies Idioma: En Ano de publicação: 2013 Tipo de documento: Article

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Fatores de Transcrição / Células-Tronco Neoplásicas / Células-Tronco Hematopoéticas / Leucemia Mieloide Aguda Tipo de estudo: Prognostic_studies / Risk_factors_studies Idioma: En Ano de publicação: 2013 Tipo de documento: Article