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Suppression of autophagy by CUB domain-containing protein 1 signaling is essential for anchorage-independent survival of lung cancer cells.
Uekita, Takamasa; Fujii, Satoko; Miyazawa, Yuri; Hashiguchi, Akinori; Abe, Hitosi; Sakamoto, Michiie; Sakai, Ryuichi.
Afiliação
  • Uekita T; Division of Metastasis and Invasion Signaling, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan.
Cancer Sci ; 104(7): 865-70, 2013 Jul.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-23510015
CUB (C1r/C1s, urchin embryonic growth factor, BMP1) domain-containing protein 1 (CDCP1) has been implicated in promoting metastasis of cancer cells through several mechanisms, including the inhibition of anoikis, which is cell death triggered by the loss of extracellular matrix interactions. However, the mechanism inhibiting cell death regulated by CDCP1 remains elusive. Inhibition of CDCP1 expression using small interfering RNA (siRNA) induced the cell death of suspended cancer cells without cleaving caspase-3, a marker of apoptosis; cell death was not inhibited by a general caspase inhibitor, suggesting that the loss of CDCP1 induces caspase-independent cell death. In contrast, knockdown of CDCP1 as well as protein kinase Cδ (PKCδ), a downstream effector of CDCP1, in a suspension culture of lung cancer cells resulted in marked induction of membranous microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3)-II protein, a hallmark of autophagy, and caused the formation of an autophagosome structure visualized using green fluorescent protein-tagged LC3-II. Expression and phosphorylation of exogenous CDCP1 by Fyn kinase reduced the formation of autophagosomes and inhibited phosphorylation of CDCP1 by PP2, a Src kinase inhibitor or inhibited PKCδ by rottlerin, stimulating autophagosome formation. Moreover, death of suspended lung cancer cells induced by CDCP1 siRNA or by PKCδ siRNA was reduced by the autophagy inhibitor 3-methyladenine. These results indicate that CDCP1-PKCδ signaling plays a critical role in inhibiting autophagy, which is responsible for anoikis resistance of lung cancer cells.
Assuntos
Adenocarcinoma/metabolismo; Adenocarcinoma/patologia; Antígenos CD/genética; Antígenos CD/metabolismo; Autofagia/genética; Moléculas de Adesão Celular/genética; Moléculas de Adesão Celular/metabolismo; Neoplasias Pulmonares/metabolismo; Neoplasias Pulmonares/patologia; Proteínas de Neoplasias/genética; Proteínas de Neoplasias/metabolismo; Adenina/análogos & derivados; Adenina/farmacologia; Adenocarcinoma/genética; Adenocarcinoma de Pulmão; Anoikis/efeitos dos fármacos; Anoikis/genética; Antígenos de Neoplasias; Autofagia/efeitos dos fármacos; Caspase 3/genética; Caspase 3/metabolismo; Moléculas de Adesão Celular/antagonistas & inibidores; Morte Celular/efeitos dos fármacos; Morte Celular/genética; Linhagem Celular Tumoral; Humanos; Neoplasias Pulmonares/genética; Proteínas Associadas aos Microtúbulos/genética; Proteínas Associadas aos Microtúbulos/metabolismo; Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inibidores; Fagossomos/efeitos dos fármacos; Fagossomos/genética; Fagossomos/metabolismo; Fagossomos/patologia; Fosforilação/efeitos dos fármacos; Fosforilação/genética; Proteína Quinase C-delta/genética; Proteína Quinase C-delta/metabolismo; Proteínas Proto-Oncogênicas c-fyn/genética; Proteínas Proto-Oncogênicas c-fyn/metabolismo; RNA Interferente Pequeno/administração & dosagem; RNA Interferente Pequeno/genética; Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos; Transdução de Sinais/genética; Quinases da Família src/genética; Quinases da Família src/metabolismo

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Autofagia / Adenocarcinoma / Antígenos CD / Moléculas de Adesão Celular / Neoplasias Pulmonares / Proteínas de Neoplasias Idioma: En Ano de publicação: 2013 Tipo de documento: Article

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Autofagia / Adenocarcinoma / Antígenos CD / Moléculas de Adesão Celular / Neoplasias Pulmonares / Proteínas de Neoplasias Idioma: En Ano de publicação: 2013 Tipo de documento: Article