Reduction in lipophilicity improved the solubility, plasma-protein binding, and permeability of tertiary sulfonamide RORc inverse agonists.

Fauber, Benjamin P; René, Olivier; de Leon Boenig, Gladys; Burton, Brenda; Deng, Yuzhong; Eidenschenk, Céline; Everett, Christine; Gobbi, Alberto; Hymowitz, Sarah G; Johnson, Adam R; La, Hank; Liimatta, Marya; Lockey, Peter; Norman, Maxine; Ouyang, Wenjun; Wang, Weiru; Wong, Harvey

Fauber, Benjamin P; René, Olivier; de Leon Boenig, Gladys; Burton, Brenda; Deng, Yuzhong; Eidenschenk, Céline; Everett, Christine; Gobbi, Alberto; Hymowitz, Sarah G; Johnson, Adam R; La, Hank; Liimatta, Marya; Lockey, Peter; Norman, Maxine; Ouyang, Wenjun; Wang, Weiru; Wong, Harvey.

Afiliação

Fauber BP; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA. Electronic address: Fauber.Benjamin@gene.com.
René O; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
de Leon Boenig G; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Burton B; Argenta, Units 7-9 Spire Green Centre, Flex Meadow, Harlow, Essex CM19 5TR, UK.
Deng Y; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Eidenschenk C; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Everett C; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Gobbi A; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Hymowitz SG; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Johnson AR; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
La H; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Liimatta M; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Lockey P; Argenta, Units 7-9 Spire Green Centre, Flex Meadow, Harlow, Essex CM19 5TR, UK.
Norman M; Argenta, Units 7-9 Spire Green Centre, Flex Meadow, Harlow, Essex CM19 5TR, UK.
Ouyang W; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Wang W; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
Wong H; Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.

Bioorg Med Chem Lett ; 24(16): 3891-7, 2014 Aug 15.

Article em En | MEDLINE | ID: mdl-25017032

ABSTRACT

ABSTRACT

Using structure-based drug design principles, we identified opportunities to reduce the lipophilicity of our tertiary sulfonamide RORc inverse agonists. The new analogs possessed improved RORc cellular potencies with >77-fold selectivity for RORc over other nuclear receptors in our cell assay suite. The reduction in lipophilicity also led to an increased plasma-protein unbound fraction and improvements in cellular permeability and aqueous solubility.

Assuntos

Proteínas Sanguíneas/química; Permeabilidade da Membrana Celular/efeitos dos fármacos; Membro 3 do Grupo F da Subfamília 1 de Receptores Nucleares/agonistas; Sulfonamidas/farmacologia; Animais; Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos; Proteínas Sanguíneas/metabolismo; Cristalografia por Raios X; Cães; Relação Dose-Resposta a Droga; Desenho de Fármacos; Humanos; Interações Hidrofóbicas e Hidrofílicas; Células Madin Darby de Rim Canino; Modelos Moleculares; Estrutura Molecular; Membro 3 do Grupo F da Subfamília 1 de Receptores Nucleares/metabolismo; Ratos; Solubilidade; Relação Estrutura-Atividade; Sulfonamidas/síntese química; Sulfonamidas/química

Palavras-chave

IL-17; Permeability; RORc; RORÎ³; Solubility; X-ray structure

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Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Sulfonamidas / Proteínas Sanguíneas / Permeabilidade da Membrana Celular / Membro 3 do Grupo F da Subfamília 1 de Receptores Nucleares Limite: Animals / Humans Idioma: En Ano de publicação: 2014 Tipo de documento: Article

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