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The Hippo pathway terminal effector TAZ/WWTR1 mediates oxaliplatin sensitivity in p53 proficient colon cancer cells.
Slaninová, Vera; Heron-Milhavet, Lisa; Robin, Mathilde; Jeanson, Laura; Aissanou, Adam; Kantar, Diala; Tosi, Diego; Bréhélin, Laurent; Gongora, Céline; Djiane, Alexandre.
Afiliação
  • Slaninová V; IRCM, Univ Montpellier, Inserm, ICM, Montpellier, France.
  • Heron-Milhavet L; IRCM, Univ Montpellier, Inserm, ICM, Montpellier, France.
  • Robin M; IRCM, Univ Montpellier, Inserm, ICM, Montpellier, France.
  • Jeanson L; LIRMM, Univ Montpellier, Inserm, CNRS, Montpellier, France.
  • Aissanou A; Fondazione Gianni Bonadonna, Milan, Italy.
  • Kantar D; IRCM, Univ Montpellier, Inserm, ICM, Montpellier, France.
  • Tosi D; IRCM, Univ Montpellier, Inserm, ICM, Montpellier, France.
  • Bréhélin L; IRCM, Univ Montpellier, Inserm, ICM, Montpellier, France.
  • Gongora C; IRCM, Univ Montpellier, Inserm, ICM, Montpellier, France.
  • Djiane A; Fondazione Gianni Bonadonna, Milan, Italy.
BMC Cancer ; 24(1): 587, 2024 May 14.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-38741073
ABSTRACT
YAP and TAZ, the Hippo pathway terminal transcriptional activators, are frequently upregulated in cancers. In tumor cells, they have been mainly associated with increased tumorigenesis controlling different aspects from cell cycle regulation, stemness, or resistance to chemotherapies. In fewer cases, they have also been shown to oppose cancer progression, including by promoting cell death through the action of the p73/YAP transcriptional complex, in particular after chemotherapeutic drug exposure. Using HCT116 cells, we show here that oxaliplatin treatment led to core Hippo pathway down-regulation and nuclear accumulation of TAZ. We further show that TAZ was required for the increased sensitivity of HCT116 cells to oxaliplatin, an effect that appeared independent of p73, but which required the nuclear relocalization of TAZ. Accordingly, Verteporfin and CA3, two drugs affecting the activity of YAP and TAZ, showed antagonistic effects with oxaliplatin in co-treatments. Importantly, using several colorectal cell lines, we show that the sensitizing action of TAZ to oxaliplatin is dependent on the p53 status of the cells. Our results support thus an early action of TAZ to sensitize cells to oxaliplatin, consistent with a model in which nuclear TAZ in the context of DNA damage and p53 activity pushes cells towards apoptosis.
Assuntos
Antineoplásicos; Neoplasias do Colo; Via de Sinalização Hippo; Oxaliplatina; Proteínas Serina-Treonina Quinases; Transdução de Sinais; Transativadores; Fatores de Transcrição; Proteínas com Motivo de Ligação a PDZ com Coativador Transcricional; Proteína Supressora de Tumor p53; Humanos; Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo; Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética; Antineoplásicos/farmacologia; Apoptose/efeitos dos fármacos; Linhagem Celular Tumoral; Neoplasias do Colo/tratamento farmacológico; Neoplasias do Colo/metabolismo; Neoplasias do Colo/patologia; Neoplasias do Colo/genética; Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo; Proteínas de Ligação a DNA/genética; Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética; Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos; Células HCT116; Via de Sinalização Hippo/efeitos dos fármacos; Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/metabolismo; Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/genética; Proteínas Nucleares/metabolismo; Proteínas Nucleares/genética; Compostos Organoplatínicos/farmacologia; Compostos Organoplatínicos/uso terapêutico; Oxaliplatina/farmacologia; Porfirinas/farmacologia; Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo; Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética; Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos; Transativadores/metabolismo; Transativadores/genética; Fatores de Transcrição/metabolismo; Fatores de Transcrição/genética; Proteína Tumoral p73/metabolismo; Proteína Tumoral p73/genética; Proteína Supressora de Tumor p53/metabolismo; Proteína Supressora de Tumor p53/genética; Proteínas Supressoras de Tumor/metabolismo; Proteínas Supressoras de Tumor/genética; Verteporfina/farmacologia; Verteporfina/uso terapêutico; Proteínas de Sinalização YAP/metabolismo
Palavras-chave

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Fatores de Transcrição / Transdução de Sinais / Transativadores / Proteína Supressora de Tumor p53 / Proteínas Serina-Treonina Quinases / Neoplasias do Colo / Oxaliplatina / Via de Sinalização Hippo / Proteínas com Motivo de Ligação a PDZ com Coativador Transcricional / Antineoplásicos Idioma: En Ano de publicação: 2024 Tipo de documento: Article

Texto completo: 1 Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Fatores de Transcrição / Transdução de Sinais / Transativadores / Proteína Supressora de Tumor p53 / Proteínas Serina-Treonina Quinases / Neoplasias do Colo / Oxaliplatina / Via de Sinalização Hippo / Proteínas com Motivo de Ligação a PDZ com Coativador Transcricional / Antineoplásicos Idioma: En Ano de publicação: 2024 Tipo de documento: Article