Bioactive imidamide-based compounds targeted against nitric oxide synthase.

The selective inhibition of inducible nitric oxide synthase (iNOS) has become an interesting goal for the treatment of diseases where the immune and inflammatory response of the organism is involved. Septic shock is one prominent example of this type of affections. In this paper, the design and synthesis of twelve substituted pyridinyl- imidamide derivatives is described, together with their biological evaluation as NOS inhibitors. The most potent and selective compound was N-(3-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)propyl)acetimidamide 9a (IC50 = 4.6 µM, against iNOS). Pharmacological assays in aortic rat tissue, have confirmed its inhibitory activity on iNOS and the absence of undesired cardicovascular effects. In silico analysis of the most promising compounds (9a, 9b, 9e and 9g) have predicted good drug-likeness properties. Furthermore, they have shown an adequate cell viability. Docking studies carried out on 9a suggest a particular binding mode that involves the essential residue Glu377, and might explain its iNOS selectivity. From a chemical point of view, the article describes an unusual cyclization to obtain pyridinyl-pyrimidine derivatives with high yield.

Synthesis, bioevaluation and docking studies of new imidamide derivatives as nitric oxide synthase inhibitors.

In search of new Nitric Oxide Synthase (NOS) inhibitor agents, two isosteric series of derivatives with an imidamide scaffold (one of them with a hydroxyl group and the other with a carbonyl one) were synthesized and evaluated on inducible (iNOS) and neuronal (nNOS) isoforms. These compounds have been designed by combining a kynurenamine framework with an amidine moiety in order to improve selectivity for the inducible isoform. In general, the in vitro inhibitory assays exhibited better inhibition values on the iNOS isoform, being the N-(3-(2-amino-5-methoxyphenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(trifluoromethyl)benzimidamide 4i the most active inhibitor with the highest iNOS selectivity, without inhibiting eNOS. Docking studies on the two most active compounds suggest a different binding mode on both isozymes, supporting the experimentally observed selectivity towards the inducible isoform. Physicochemical in silico studies suggest that these compounds possess good drug-likeness properties.

Synthesis of Cyclosiphonodictyol A and Its Bis(sulfato).

The first synthesis of the marine benzoxepane hydroquinone cyclosiphonodictyol A and its bis(sulfato) from commercial (+)-sclareolide is reported. The key steps of the synthetic sequence (11 steps, 46% global) are the nucleophilic attack of a hindered tertiary alkoxide, a ring-closing metathesis reaction, and the Diels-Alder cycloaddition of a dienol acetate.

Scalable Analysis of Authentic Viral Envelopes on FRONTERA.

Enveloped viruses, such as SARS-CoV-2, infect cells via fusion of their envelope with the host membrane. By employing molecular simulations to characterize viral envelopes, researchers can gain insights into key determinants of infection. Here, the Frontera supercomputer is leveraged for large-scale modeling and analysis of authentic viral envelopes, whose lipid compositions are complex and realistic. Visual Molecular Dynamics (VMD) with support for MPI is employed, overcoming previous computational limitations and enabling investigation into virus biology at an unprecedented scale. The techniques applied here to an authentic HIV-1 envelope at two levels of spatial resolution (29 million particles and 280 million atoms) are broadly applicable to the study of other viruses. The authors are actively employing these techniques to develop and characterize an authentic SARS-CoV-2 envelope. A general framework for carrying out scalable analysis of simulation trajectories on Frontera is presented, expanding the utility of the machine in humanity's ongoing fight against infectious diseases.

Quinazolinones, Quinazolinthiones, and Quinazolinimines as Nitric Oxide Synthase Inhibitors: Synthetic Study and Biological Evaluation.

The synthesis of different compounds with a quinazolinone, quinazolinthione, or quinazolinimine skeleton and their in vitro biological evaluation as inhibitors of inducible and neuronal nitric oxide synthase (iNOS and nNOS) isoforms are described. These derivatives were obtained from substituted 2-aminobenzylamines, using diverse cyclization procedures. Furthermore, the diamines were synthesized by two routes: A conventional pathway and an efficient one-pot synthesis in a continuous-flow hydrogenator. The structures of these heterocycles were confirmed by (1) H and (13) C nuclear magnetic resonance and high-resolution mass spectroscopy data. The structure-activity relationships of the target molecules are discussed in terms of the effects of both the R radical and the X heteroatom in the 2-position. In general, the assayed compounds behave as better iNOS than nNOS inhibitors, with the quinazolinone 11e being the most active inhibitor of all tested compounds and the most iNOS/nNOS selective one.

Inhibition of hepatic oxalate overproduction ameliorates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.

The incidence of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is on the rise, and with limited pharmacological therapy available, identification of new metabolic targets is urgently needed. Oxalate is a terminal metabolite produced from glyoxylate by hepatic lactate dehydrogenase (LDHA). The liver-specific alanine-glyoxylate aminotransferase (AGXT) detoxifies glyoxylate, preventing oxalate accumulation. Here we show that AGXT is suppressed and LDHA is activated in livers from patients and mice with MASH, leading to oxalate overproduction. In turn, oxalate promotes steatosis in hepatocytes by inhibiting peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) transcription and fatty acid ß-oxidation and induces monocyte chemotaxis via C-C motif chemokine ligand 2. In male mice with diet-induced MASH, targeting oxalate overproduction through hepatocyte-specific AGXT overexpression or pharmacological inhibition of LDHA potently lowers steatohepatitis and fibrosis by inducing PPARα-driven fatty acid ß-oxidation and suppressing monocyte chemotaxis, nuclear factor-κB and transforming growth factor-ß targets. These findings highlight hepatic oxalate overproduction as a target for the treatment of MASH.

Laryngeal Myofibroblastic Tumor: A New Therapeutic Approach. A Case Report.

Myofibroblastic tumors are rare lesions which can affect any part of the body. Although benign, their mass effect causes symptoms that can become life-threatening. Supraglottic laryngeal involvement is extremely rare, with only 4 cases described in the English literature. Because the pathophysiology is unknown and the incidence is so low, there is no standardized therapeutic management, although for laryngeal tumors surgery has traditionally been the preferred initial option. Another less common option is intravenous and oral corticosteroid therapy, but this is usually reserved for myofibroblastic tumors in other head and neck sites that are more difficult to access surgically, or patients who cannot undergo surgery. These lesions have a very high tendency to recur, and morbidity rates are therefore also high. We present a case of supraglottic myofibroblastic tumor in which we elected high-dose corticosteroid therapy as the only form of treatment. With this new therapeutic approach, we avoided the undesirable effects of the usual type of surgery. At the 12-month follow-up, the patient is in complete remission.

Antiglioma Activity of Aryl and Amido-Aryl Acetamidine Derivatives Targeting iNOS: Synthesis and Biological Evaluation.

Nitric oxide is an important inflammation mediator with a recognized role in the development of different cancers. Gliomas are primary tumors of the central nervous system with poor prognosis, and the expression of the inducible nitric oxide synthase correlates with the degree of malignancy, changes in vascular reactivity, and neo-angiogenesis. Therefore, targeting the nitric oxide biosynthesis appears as a potential strategy to impair glioma progression. In the present work a set of aryl and amido-aryl acetamidine derivatives were synthesized to obtain new potent and selective inducible nitric oxide synthase inhibitors with improved physicochemical parameters with respect to the previously published molecules. Compound 17 emerged as the most promising inhibitor and was evaluated on C6 rat glioma cell line, showing antiproliferative effects and high selectivity over astrocytes.

Coronavirus through Delaware's Computational Microscope.

The Perilla/Hadden-Perilla research team at the University of Delaware presents an overview of computational structural biology, their efforts to model the SARS-CoV-2 viral particle, and their perspective on how their work and training endeavors can contribute to public health.

Protecting-Group-Free Synthesis of Cassane-Type Furan Diterpenes via a Decarboxylative Dienone-Phenol Rearrangement.

An expeditious route to obtaining cassane-type furan diterpenes starting from (+)-sclareolide, an inexpensive commercially available natural lactone, has been achieved by using a solvent-free Diels-Alder cycloaddition and an unprecedented decarboxylative dienone-phenol rearrangement as key steps. Its applicability is showcased by the first synthesis of (5α)-vouacapane-8(14),9(11)-diene. The synthesis, which requires no protecting group, is efficient and atom- and step-economical (10 steps, 20% global).

Relación entre comunicación y cambio organizacional en trabajadores de una empresa del sector terciario / Relationship between Communication and Organizational Change in a Third Sector Organization

El objetivo de esta investigación es determinar la relación del proceso de comunicación en la implementación del cambio organizacional de una empresa de Bogotá. Se realizó bajo un diseño de tipo transversal correlacional, a través de la aplicación de los instrumentos de medición de comunicación organizacional (CCO) y de medición de cambio organizacional (IMC). Los participantes fueron cincuenta funcionarios de una empresa de Bogotá. Se evidenció correlación significativa entre las variables: fuentes de información empírica y conocimiento de la organización; información oportuna y conocimiento de la organización; información oportuna y liderazgo; canales de comunicación ideales y cultura de cambio. Con ello se denota que existe una relación entre la comunicación organizacional y el cambio organizacional.

The objective of this research was to determine the relationship of the communication process in the implementation of organizational change of a company in Bogota. The research was conducted under a cross-sectional and correlational design, through the application of organizational communication measuring instruments (BCC) and the measuring instrument of organizational change (BMI). 50 employees of a company in Bogota were the participants. A significant correlation was revealed between: the variables and sources of empirical knowledge of the organization; timely information and knowledge of the organization; leadership and timely information; ideal communication channels and culture change. This shows there is a relationship between organizational communication and organizational change.

Un ensayo multicentrico con la asociacion pindololclopamida en la hipertension arterial / A multicentre assay with the association of Pindolol and clopamide in essential hypertension

Se efectuó un trabajo multicéntrico para confirmar la eficacia de la combinación de 10 mg de Pindolol más 5 mg de Clopamida en un solo comprimido en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y la aceptación de esta terapia por parte de los pacientes. Inicialmente empezaron el estudio un total de 3.603 pacientes tratados por 631 médicos de las diferentes regiones de Venezuela. Este documento informa acerca de los resultados obtenidos en 2.047 pacientes con registros completos de acuerdo al protocolo de ensayo, por un período de 10 semanas. Se observó una normalización de la presión sanguínea en un 86.5% de los casos independientemente de la edad y el sexo. El 73.0% de estos pacientes necesitaron como máximo una tableta diaria para controlar la presión arterial. Aún cuando el protocolo de ensayo no contemplaba la evaluación de los efectos secundarios se reportaron un bajo número de estos, especialmente mareos, cansancio, naúseas y vómitos entre otros. El 93.0% de los pacientes expresaron su deseo de continuar la terapia con este medicamento

Electrolitos intraeritrocitarios en lactantes sanos / Erythrocytic electrolytes in healthy children

Se estudiaron 50 lactantes sanos y eutróficos, determinándose hemoglobina, hematocrito, sodio plasmático, potasio plasmático, sodio intraeritrocitario. Los resultados de sodio intraeritrocitario fueron 27.06 + ou - 9.17 mmol/1 con extremos de 11.7 a 52.6 mmol/1. Los de potasio intraeritrocitario fueron de 101.87 + ou - 11.66 mmol/1 con extremos de 80.7 a 132.1 mmol/1. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los resultados distribuidos según el sexo o la edad. Tampoco hubo correlación demostrable entre el sodio intraeritrocitario, el potasio intraeritrocitario y el resto de las variables biométricas obtenidas. Los valores de sodio intraeritrocitario son considerablemente más altos que los obtenidos por otros métodos más precisos. Se sugiere confirmar estos resultados con una muestra más numerosa

Asma en estudiantes de medicina estudio exploratorio / Student of medicine asthma exploratory study

La prevalencia de asma bronquial, ha aumentado mundialmente y existen pocos estudios en individuos jóvenes. Observamos que los estudiantes de medicina de la Escuela de Medicina José María Vargas de la UCV, se quejaban frecuentemente, de asma bronquial y decidimos realizar un estudio exploratorio de tipo descriptivo y de corte transversal sobre la prevalencia de asma bronquial en esos estudiantes. 199 estudiantes de 234 inscritos (85 por ciento) en el segundo y tercer año de medicina; (127 del sexo femenino y 72 del sexo masculino, entre 18 y 35 años, con una media de 21 años), contestaron un custionario sobre signos y síntomas de asma, uso de broncodilatadores y haber obtenido previamente, el diagnóstico médico de asma bronquial. Veintitres (11,5 por ciento) contestaron afirmativamente todas las preguntas y fueron clasificados con diagnóstico definitivo de asma. Trece (6,5 por ciento) contestaron positivamente haber presentado signos y síntomas, uso de broncodilatadores pero no diagnóstico médico de asma, y fueron clasificados como sospechosos de sufrir de asma bronquial. El total fue de treinta y seis (18 por ciento) con y sin diagnóstico médico de asma y todos éstos, habían usado broncodilatadores alguna vez. Nuestros resultados son similares a los obtenidos por Weiler y col, quienes estudiaron 699 atletas olímpicos semejantes a los nuestros. Se plantea la necesidad de un estudio epidemiológico más completo sobre el tema

Estudio multicéntrico abierto para determinar la eficacia del perindopril en pacientes hipertensos venezolanos / An open multicentric study to determine the eficacy of perindopril on venezuelan hypertensive patients

La aceptabilidad y eficacia antihipertensiva del PERINDOPRIL, un inhibidor de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) fue evaluada en 245 pacientes con hipertensión Arterial leve a severa, en un Estudio Venezolano Multicéntrico Abierto de 3 meses de duración. Los pacientes fueron seleccionados si la Presión Arterial Diastólica (PAD) era mayor o igual a 95 mmHg PERINDOPRIL fue iniciado a la dosis de 4 mg al día y si la PAD permanecía mayor de 90 mmHg podía incrementarse la dosis a 8 mg al mes de tratamiento, si al segundo més era necesario, podía agregarse Tiazidas a bajas dosis (25 mg/día) Al ser incluidos en el estudio, los pacientes presentaban una edad promedio de 49,5 años y peso de 73,5 kgs, el porcentaje de reducción de PAD (menor e igual 90 mmHg) al final del estudio fue 19 por ciento (en posición Supina y de pié) y un 16 por ciento para la presión arterial sistólica (pié y acostado). El efecto colateral más frecuente observado fue la tos (2 por ciento). Los resultados muestran que PERINDOPRIL representa un efectivo y seguro tratamiento de la Hipertención Arterial

Estudio de los efectos psicotoxicológicos: en un grupo de trabajadores agrícolas de la Colonia Tovar / Study of psychotoxicological effects: in agricultural laboring group of the Colonia Tovar

El grupo de agricultores de la Colonia Tovar, que vienen utilizando los organofosforados como plaguicidas de elección en la lucha contra insectos nocivos de sus cultivos mediante fumigaciones periódicas (semanal), prolongadas (18,2 años en promedio), y de manera inadecuada (no se pudo estimar las concentraciones). Presentaron una riqueza manifiesta de signos y síntomas que se compadecen con los efectos de una neurotoxicidad retarda que pudo ser comprobada fundamentalmente en la funcionalidad psicotoxicológicas y a la vez confirmada por la ausencia de estos efectos negativos en los grupos controles tanto en la Colonia Tovar sin exposición a organofosforados, así como en el control de La Victoria no potencialmente expuesto a estos productos de control de plagas

Toxicidad crónica por organofosforados en trabajadores agrícolas de un asentamiento campesino del Estado Aragua Venezuela 1987-1989 / Chromide toxicity by organophosphorados in agriculture settlements of the Aragua State Venezuela 1987

La presente investigación de tipo exploratorio se propuso averiguar la presencia de aspectos clínicos, bioquímicos y electrocardiográficos que pudieran evidenciar la existencia de la etapa crónica de la intoxicación por plaguicidas organofosforados en trabajadores agrícolas, quienes tenían un tiempo medio de exposición continua de catorce años. Se estudiaron dos grupos: fumigadores y sus familiares convivientes en las mismas parcelas de trabajo. Se comprobó la contaminación por organofosforados en ambos grupos. Los valores de colinerasa eritrocitaria, en fumigadores y familiares, estuvieron en un 80 por ciento dentro de límites normales. Se encontró un 20 por ciento (11/55) de hematomegalia entre los fumigadores. Los agricultores estudiados desconocían las normas técnicas indispensables para el manejo de estos productos tóxicos así como de sus efectos patológicos. Llaman la atención dos hechos importantes: la contaminación simultánea por organofosforados de fumigadores y familiares, y la existencia de manifestaciones orgánicas que habían en favor de la "intoxicación crónica" en trabajadores agrícolas sin que aquellas impidan su actividad laboral

Antihypertensive effect of captopril, a converting enzyme inhibitor, in patients with moderate and severe hypertension

An open, non-comparative study, with a converting enzyme inhibitor-captopril was undertaken in 12 patients with moderate and severe essential hypertension (stage I-II WHO). After a 1-7 days placebo period, patients were treated with captopril, 25-50 mg tree times daily, after which hydrochlorothiazide 25-100 mg once daily orally was added and captopril was increased up to a maximal dose of 450 mg daily (divided in the doses). Blood was reduced after the first captopril dose (25 mg) from 191 ñ 5.70/120 ñ 3.09 mmHg to 177 ñ 6.47/113 ñ 2.97 mmHg. Spine blood pressure was decreased after captopril + hydrochlorothiazide therapy from 189 ñ 5.94/118 ñ 2.72 mmHg (Mean ñ SEM) to 139 ñ 5.81/93 + 3.85 mmHg (P < 0.01). Captopril + hydrochlorothiazide therapy was well tolerated. We conclude that captopril combined with hydrochlorothiazide is very effective in the treatment of moderate and severe essential hypertension

Estudio comparativo sobre la efectividad de la asociación sorbitol y dioctilsulfosuccinato sódico (DSS) frente a ambas drogas por separado: bajo la forma de enema: en la preparación de pacientes para rectosigmoidoscopia flexible / Compative study upon the effectiveness of the association sorbitol y (DSS) forehead separate drugs: low the enema form: in the preparation of patients for flexible rectosigmoidoscopy

El objetivo de la preparación del intestino grueso para el gastroenterólogo es la adecuada limpieza del mismo. Existen múltiples formas de realizarla, algunas de ellas con inconvenientes o molestias para el paciente o daño al instrumento. Evaluamos un enema rectal con la asociación del Sorbitol con el Dioctilsulfosuccinato Sódico (DSS). El primero es un principio activo comprovado por su efecto laxante y el DSS es conocido como sustancia surfactante, que disminuye la tensión superficial permitiendo la hidratación del bolo fecal. En este estudio se intentó comprobar la efectividad e inocuidad del Sorbitol unido al DSS, en forma de enema, comparándolo con sus principios activos por separado. Se estudiaron sesenta (60) pacientes del Servicio de Gastroenterología del Hospital Vargas en 1998, mediante un diseño doble ciego al azar; el grupo de estudio se conformó por tres (3) subgrupos de veinte (20) pacientes cada uno a quienes se les aplicó uno de los tres (3) tipos de enema: DSS, Sorbitol o la asociación. A cada paciente se le practicó una sigmoidoscopia flexible. Se apreció que tanto la asociación como el Sorbitol, en el grupo general y en los subgrupos conformados por la variable evacuación previa o sin ella; tienen un excelente comportamiento en cuanto a limpieza y localización requiriéndose en la mayoría un sólo enema. El DSS unido al Sorbitol, aumentó la efectividad del segundo como laxante, debido a la espuma producida por el DSS. Se apreció diferencia numérica de aproximádamente 15 cms a favor de la asociación en cuanto a nivel alcanzado lo cual es muy importante en el despistaje de lesiones tumorales, las cuales se localizan en el 75 por ciento de los casos entre el ángulo esplénico y el recto