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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 22(13): 4296-302, 2012 Jul 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22672799

RESUMO

A potent inhibitor of PI3Kδ that is ≥ 200 fold selective for the remaining three Class I PI3K isoforms and additional kinases is described. The hypothesis for selectivity is illustrated through structure activity relationships and crystal structures of compounds bound to a K802T mutant of PI3Kγ. Pharmacokinetic data in rats and mice support the use of 3 as a useful tool compound to use for in vivo studies.


Assuntos
Inibidores de Fosfoinositídeo-3 Quinase , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Triptofano/química , Animais , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Feminino , Injeções Intravenosas , Fígado/metabolismo , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Mutação , Fosfatidilinositol 3-Quinases/genética , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Isoformas de Proteínas/antagonistas & inibidores , Isoformas de Proteínas/genética , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Estrutura Terciária de Proteína , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade
2.
J Med Chem ; 55(12): 5887-900, 2012 Jun 28.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22626259

RESUMO

PI3Kδ is a lipid kinase and a member of a larger family of enzymes, PI3K class IA(α, ß, δ) and IB (γ), which catalyze the phosphorylation of PIP2 to PIP3. PI3Kδ is mainly expressed in leukocytes, where it plays a critical, nonredundant role in B cell receptor mediated signaling and provides an attractive opportunity to treat diseases where B cell activity is essential, e.g., rheumatoid arthritis. We report the discovery of novel, potent, and selective PI3Kδ inhibitors and describe a structural hypothesis for isoform (α, ß, γ) selectivity gained from interactions in the affinity pocket. The critical component of our initial pharmacophore for isoform selectivity was strongly associated with CYP3A4 time-dependent inhibition (TDI). We describe a variety of strategies and methods for monitoring and attenuating TDI. Ultimately, a structure-based design approach was employed to identify a suitable structural replacement for further optimization.


Assuntos
Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A , Descoberta de Drogas , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores de Fosfoinositídeo-3 Quinase , Artrite Reumatoide/enzimologia , Benzimidazóis/química , Benzimidazóis/farmacologia , Benzimidazóis/uso terapêutico , Linhagem Celular , Citocromo P-450 CYP3A , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Fosfatidilinositol 3-Quinases/química , Conformação Proteica , Especificidade por Substrato , Fatores de Tempo
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