RESUMO
Purinergic receptor P2X3 has been linked to analgesia in a number of pre-clinical models of pain, and is expressed in the human pain perception pathway. Only few P2X3-selective antagonists have been reported to date. This Letter describes the SAR and in vivo analgesic profile of a novel scaffold of selective P2X3 antagonists.
Assuntos
Analgésicos/síntese química , Dor Crônica/tratamento farmacológico , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2/síntese química , Pirimidinonas/síntese química , Pirróis/síntese química , Receptores Purinérgicos P2X3/química , Analgésicos/administração & dosagem , Analgésicos/uso terapêutico , Animais , Dor Crônica/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Injeções Espinhais , Injeções Subcutâneas , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2/administração & dosagem , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2/uso terapêutico , Pirimidinonas/administração & dosagem , Pirimidinonas/uso terapêutico , Pirróis/administração & dosagem , Pirróis/uso terapêutico , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Purinérgicos P2X3/metabolismo , Bibliotecas de Moléculas PequenasRESUMO
[reaction: see text] An efficient synthesis of silanediol-based transition-state inhibitors of proteases is described. A new convergent synthesis has been optimized by using a two-step sequence of hydrosilylation followed by the addition of a silyllithio species to an imine. The method should be applicable to the synthesis of a wide variety of silanediol isosteres to probe the utility of this unique transition-state isostere.